计算机辅助药物设计实验的探索与心得

摘 要 计算机辅助药物设计是一门较新兴的学科，是药物科学领域的前沿学科。我们大学生创新实验小组的研究主要围绕计算机辅助药物设计，通过药物分子对接、药效团模型、3D-QSAR以及高通量虚拟筛选等技术来研究大创课题――靶向ERR 的计算机辅助抗II型糖尿病药物设计研究。全文主要讲述实验研究内容、研究过程和实验中的收获与心得。

关键词 计算机辅助药物设计 大学生 创新实验 探索

中图分类号：G424 文献标识码：A

Exploration and Experience on Computer-aided Drug Design Experiment

WANG Sijie， LI Xiaopeng， HAO Chenye， LIU Guixia， LI Weihua， TANG Yun

（School of Pharmacy， East China University of Science and Technology， Shanghai 200237， China）

Abstract Computer-aided drug design is a relatively new discipline， as well as a frontier subject in the field of medical science. The research group mainly focuses on the computer-aided drug design. Through the molecular docking， pharmacophore model， 3D-QSAR and high-throughput virtual screening technology， we tried to do some study on the drug design targeting ERR alpha for the treatment of type 2 diabetes. In the present paper， the research contents and the process， as well as the gain and thoughts from the experiment were described in detail.

Key words computer-aided drug design； undergraduate； innovative experiment； exploration

0 引言

药物化学家们一直使用着药物设计思想，他们在对先导化合物进行优化时所使用的生物电子等排原理、前药原理以及拼合原理等，就是传统的、定性的、经验型的设计思想。这些方法不需要对靶标结构有深入的了解，具有较强的实用性，但较难突破原来化合物的框架，因此主要用于先导化合物优化。随着计算机科学技术的发展，计算机在药物发现中的应用越来越广，逐渐出现了计算机辅助药物设计思想，即以计算机为工具，根据已掌握的靶标结构知识和/或已知活性化合物的知识，对药物-靶标相互作用机理进行归纳、分析和预测，从而指导下一步药物分子的合成。通过计算机辅助设计和筛选，一方面可以加速先导化合物的发现和优化，从而缩短药物研究与开发的周期；另一方面还可以降低开发的成本，减少人力、物力和财力的浪费。短短四十几年来，计算机辅助药物设计在药物从概念到上市的过程中起着越来越关键的作用，已形成一门新兴交叉学科。因此，在药学本科专业介绍计算机辅助药物设计知识，让学生了解相关学科的内容，已是学科发展的必然要求。

1 实验基地

药物设计实验是一种特殊的实验，需要在计算机房、并有一定的软硬件设施才能进行。学院2005年8月开始筹建实验室，通过教育部修购基金、校新专业建设费用及课题组的科研经费，购置了联想万全T280服务器一台及联想PC机10台（现已扩充到18台），构成服务器-终端集群系统，同时购买了Schr dinger分子模拟与设计软件一套，到2006年6月初步建成了本科药物设计实验室。

2 实验平台成果与荣誉

目前药物设计实验室已正常运转八年，取得了较好的教学效果。2008年，“本科药物设计实验课程建设” 获得华东理工大学教学成果三等奖。

“药物设计实验”课程从2006开始先后在药学04-11级进行教学。每年的教学方式和技巧都会基于前一年教学经验总结的基础上加以改进。学生们学习兴致很高，实验课上仔细操作，并认真完成实验报告。很多学生反馈上了实验课以后对药物设计的理论知识才有了深入的理解，明白了一些课堂上没弄明白的问题；还有一些学生通过做药物设计实验，对这个领域产生了非常浓厚的兴趣，希望我们能再多增加几个药物设计实验，并希望以后有机会能从事药物设计方面的课题研究。

学生们对药物设计实验课程表现出来的浓厚兴趣，激发我们进一步改进教学方式和技巧，这将促使药物设计实验课程进入一个良性循环。

同时，建立的本科药物设计实验室，除了服务于本科药物设计实验课程之外，还是学院创新实践教学基地。实验室运行八年来，已承担（含正在进行的）50余名本科二年级和三年级学生参加大学生创新实验以及USRP活动，80余名本科毕业班学生进行毕业论文工作，以及新加坡理工学院来访学生6名。由唐老师指导的本科生先后获得第三届“全国大学生药苑论坛”的优秀论文奖，第四届的创新成果三等奖，以及第三届“上海市大学生创新论坛”的优秀报告奖。

3 大创课题实践

3.1 大创人员组成

组长：李晓蓬

组员：王斯捷、郝辰业

指导老师：刘桂霞

3.2 研究背景

众所周知，糖尿病是威胁人类健康的重要疾病之一，而根据体内能否分泌胰岛素，糖尿病可分为I型糖尿病和II型糖尿病，而II型糖尿病患者占糖尿病患者总数的九成以上。II型糖尿病除了会导致我们熟知的视力模糊，身体消瘦，代谢紊乱，还可以导致肾脏损伤，心脏病等并发症，以致造成死亡。这都给患者带来极大的痛苦，给社会和家庭带来沉重的经济负担。

国际上，对于II型糖尿病的治疗一直是一个研究热点。目前已有不少上市销售的口服降糖药，因为糖尿病治疗药物存在较大的毒副作用，长期服用容易产生低血糖症，所以不断探索新的糖尿病药物成为目前研究的热点。

我们小组要研究的新型糖尿病治疗靶标――雌激素关联受体所属的核受体是一类有明确DNA结合、激活和配体结合域的调控蛋白，其配体结合域的三级结构表明它们可以允许全部结合或部分结合激动剂、拮抗剂和反式激动剂。把小分子靶向对接到ERR上，可以通过ERR与其它相关分子相互作用而增强线粒体氧化磷酸化，研究表明增强线粒体氧化磷酸化能力可以有效改善糖尿病，而这一治疗糖尿病的途径是之前治疗糖尿病药物所没有涉及的。

ERR不单能通过氧化磷酸化治疗糖尿病，ERR的激动剂和反向激动剂也可以通过抑制糖异生、提高葡萄糖利用水平来调控糖尿病。

3.3 研究内容和方法

该大创课题的研究内容是综合运用分子对接、药效团模型、高通量虚拟筛选等计算机辅助药物设计方法，阐明激动剂与ERR的相互作用机理，设计和发现若干个可能的高活性ERR激动剂候选化合物。

在接到课题后，我们三人就将课题任务进行了详细的分工：郝辰业负责用分子对接等模拟方法研究配体与ERR的相互作用机理；李晓蓬负责构建ERR的配体药效团模型；王斯捷负责对小分子数据库进行虚拟高通量筛选。三个人的研究内容又是相互关联的，所以，在实验过程中，我们互相之间要经常沟通研究进展，讨论研究结果。

4 实验过程的阻碍与收获

在大创的第二个暑假我们研究小组的成员决定留在校内共同研究课题。在那个暑假里，虽然酷暑难耐，但我们的研究热情并没退减。研究过程可谓一波三折。一开始，我们要做一个3D-QSAR模型，但是相关的软件并不完整，我们的实验一开始就遇到了困难。我们首先请教了出差的老师，之后又询问了实验室的师兄师姐，于是，我们决定放弃使用之前的SYBYL软件，开始学习Maestro软件的使用，Maestro软件也能构建三维构效关系模型。实验进行至7月底，天气越来越炎热，温度已经高达近40摄氏度，动一动就满身大汗。所以，我们决定在实验室打地铺睡觉，这样既节省时间，又能避暑。

上大学第一次感受到几个人为了研究一个课题这么努力。功夫不负有心人，我们三人很快掌握了课题所需的计算机辅助药物设计软件的使用方法，例如：SYBYL、DS、Catalyst、Maestro、Glide等。在实验过程中，我们还根据实际调研的文献以及收集的数据对项目的研究方案进行了些许调整。经常讨论是解决实验中遇到的问题、加速实验进程的法宝。实验过程中，我们三名创新团队成员经常一起讨论各自的实验进展、实验中的新发现、和实验过程中遇到的问题；一旦遇到我们自己无法解决的问题，我们就会及时请教指导老师和实验室的师兄师姐。讨论经常会给我们带来一些灵感和启发，实验中遇到的困难也一一攻克。目前，我们已顺利完成了既定的实验内容，基本实现了实验目标。

5 结语

这次实验经历给我们最深远的影响绝不仅仅是学会一些知识，而是我们在科研实践过程中学会了如何发现并解决问题，从而培养了自己求学好问和持之以恒的精神。这给我们以后的学习和工作带来的影响，我想会是决定性的。因为我们学会了不向困难低头，在学习中获得解决问题的能力和满足好奇心的快乐。

与此同时，相信不远的将来，以计算机辅助药物设计为主要内容的“药物设计实验”课程将在中国高校会越来越普及，会有越来越多的人能进入CADD的世界。此时，我想起实验室里常说的一句话，CADD is like searching for a needle in a haystack. 这句话也是人生的信条，与大家共勉！

基金项目： 2012年国家大学生创新性实验计划项目（S12040）

参考文献

[1] 唐等.计算机辅助药物设计正在走向成功[J].生命科学，1996.8（4）：5-9.

[2] 唐.药学专业实验讲义[M].华东理工大学药学院药物科学系，胶印本，2007.

[3] 刘桂霞，李卫华，唐.“药物设计实验”课程的建设[J].实验室研究与探索，2010.29（8）：122-124.

[4] 唐.药学专业实验[M].华东理工大学出版社，即将出版.

[5] 仇缀百.药物设计学（第二版）[M]. 北京：高等教育出版社，2008.（本文作者唐为编委之一，负责写作第五章“药物发现的虚拟筛选方法”）

[6] 徐文方.药物设计学[M].北京：人民卫生出版社，2007.

[7] 姜凤超.药物设计学[M].北京：化学工业出版社，2007.

[8] 俞庆森等.药物设计[M].北京：化学工业出版社，2005.

[9] Li WH， et al. Probing ligand binding modes of human cytochrome P450 2J2 by homology modeling， molecular dynamics simulation， and flexible molecular docking[J].Proteins，2008.71（2）： 938-949.