静脉化疗联合干扰素和平阳霉素超声引导下瘤内注射治疗中晚期周围型肺癌

摘要　目的：观察静脉化疗联合超声引导下经皮穿刺干扰素和平阳霉素瘤内注射治疗晚期周围型肺癌的疗效。方法：静脉化疗为NP方案［长春瑞滨（NVB）25mg/m2，第1、8天；DDP　40mg/日，第1～3、4天］和GP方案［吉西他滨（GEM）1000mg/m2，第1、8天；DDP　40mg/日，第1～3、4天］化疗，先NP方案后GP方案，分别给予3个疗程。28天为1个周期，均用4个疗程以上。同时周围型肺癌病灶给予彩超引导下瘤体内注射α-2b干扰素600万U、平阳霉素16mg，每次化疗前后各1次。结果：35例中，CR　4例，PR　18例，SD　13例，PD　0例；RR为6686%。肺病灶局部疗效为CR　4例（1143%），PR　26例（7429%），SD　5例（1428%），PD　0例；RR为8571%。静脉化疗主要不良反应为食欲低下，白细胞减少，其他不良反应均轻微可耐受；瘤内注射治疗的不良反应有穿刺部位轻微疼痛、发热、咳嗽和咯血；无治疗相关死亡。结论：α-2b干扰素和平阳霉素瘤内注射治疗与静脉全身化疗的结合对晚期周围型肺癌的治疗可能有较高疗效，并较为安全，患者可接受，有待进一步研究和随访。

关键词　晚期周围型肺癌　联合化疗　α-2b干扰素　瘤内注射

发生在段支气管以下的肿瘤称为周围型肺癌，约占肺癌的1/4。早期多无症状或症状轻微，确诊时多数已属晚期，已失去手术的机会，临床以化疗为主的综合治疗占有重要的地位［1］。我院自2004年6月至今，我们采用静脉化疗的同时联合超声引导下经皮穿刺α-2b干扰素和平阳霉素瘤内注射治疗晚期周围型肺癌，临床观察结果如下。

资料与方法

临床资料：35例患者为我院住院或门诊患者。男31例，女4例，年龄27～75岁。检查前病程1～3个月，平均1.5个月。临床症状有：咳嗽20例，痰中带血10例，胸痛25例，声嘶5例，症状有重叠；体检发现5例。治疗前均行胸部正、侧位X片及胸部CT检查诊断为周围型肺癌，其中伴有胸腔积液者15例。均行超声引导下经皮肺穿刺活检确诊为肺癌，其中鳞癌15例，腺癌20例。临床分期均为Ⅲ～Ⅳ期，其中Ⅲa期10例，Ⅲb期17例，Ⅳ期8例，脑转移不统计在内。

入组标准：①所有患者均为初治者；②化疗前肝肾功能正常，外周血白细胞、血小板正常，无严重并发症；③KPS＞60分；④预计生存期大于4月；⑤患者知情同意愿意长期随访。不满足入选条件者和失访按资料不完整处理，未统计在内。

静脉化疗方案：先3疗程NP方案（NVB+DDP）：NVB　25mg/m2，在第1、8天静滴；DDP　40mg/日，1～3、4天静滴。后3疗程GP方案（GEM+DDP）：GEM　1000mg/m2，在第1、8天静滴；DDP　40mg/日，1～3、4天静滴。同时伴有胸水者给予胸穿、胸腔内灌注药物（DDP　30～60mg+α-2b干扰素300万～600万U）治疗，每周1次至胸水消失；同时伴有锁骨上淋巴结转移者，给予淋巴结内注射α-2b干扰素（300万U）和平阳霉素（8～16mg）。化疗及胸腔内灌注药物时均给予止吐、补液支持治疗；化疗每4周重复1次，连用4～6个疗程后统计评价疗效及不良反应。伴有肝转移灶者同时给予彩超引导下经皮肝穿刺注射无水酒精治疗。治疗结束后根据病情可给予局部放疗及对症支持治疗并且定期随访。随访至2012年1月，随访率100%。

局部治疗（瘤内注射治疗）：即彩超引导下经皮肺穿刺周围型肺癌瘤内注射药物治疗。治疗前先配制好注射液，其组成成分为α-2b干扰素600万U、平阳霉素16mg、地塞米松10mg和0.9%生理盐水2～4ml，并用注射器抽好备用。根据肿瘤部位，患者采用平卧位或左侧卧位，先彩超了解肿瘤的部位及大小，定好穿刺点并做好标记。常规消毒穿刺点周围的皮肤约30cm×30cm，铺无菌治疗巾。用2%的利多卡因于穿刺点行局部浸润麻醉。将已经消毒过的彩超探头放置在穿刺点上，在探头的后方用前端有三侧孔无端孔21G　chiba针，经皮肺穿刺进入到肺内肿瘤最深部后缓慢注入配制的好注射液，注射2ml后顺时针方向转300再注射2ml，再依次重复上述步骤1次，较大的病灶完成上述程序后退针1cm，重复上述程序，直至肿瘤顶端。第2次注射治疗时改变进针方向，使注射的药物尽可能的充满病灶。

疗效判断标准：按1981年WHO实体瘤客观标准，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD）和进展（PD），CR+PR为治疗有效。不良反应严重程度按WHO标准进行分级，分为0～Ⅳ度。

结　果

近期疗效：35例均成功完成化疗和局部治疗，可评价疗效和不良反应。疗效为CR　4例（114%），PR　18例（514%），SD　13例（371%），PD　0例；RR为668%。肺病灶局部疗效为CR　4例（114%），PR　26例（743%），SD　5例（143%），PD　0例；RR为857%。

生存期10～28个月，中位生存期134个月，至今仍有3例存活，1年生存率657%，2年生存率428%。

不良反应：主要为骨髓抑制、胃肠反应、肢体麻木和肝功能损害。骨髓抑制：白细胞值下降发生率571%（20/35）。其中Ⅲ～Ⅳ度为286%（10/35），多发生在3个疗程化疗后，G-CSF治疗后白细胞值迅速上升至正常；血小板值下降发生率为314%（1l/35），均为Ⅰ度；血红蛋白值下降发生率达514%（18/35），均为Ⅰ～Ⅱ度。胃肠道反应：恶心、呕吐发生率629%（22/35），均为Ⅰ～Ⅱ度，给予甲羟孕酮片口服后反应减轻并出现食欲增加。静脉炎发生率400%（14/35），均为Ⅰ～Ⅱ度；轻度肢体麻木发生率114%（4/35），静脉炎和肢体麻木均发生于NVB治疗后，护理部给予相应处理后减轻、好转，或改变输液方式后不再发生静脉炎。肝功能损害发生率143%（5/35），有脂肪肝患者易发生肝功能损害，停药后多很快恢复。

局部治疗不良反应主要为穿刺部位轻微疼痛、发热、咳嗽和咯血。其中发热发生率286%（10/35），38～39℃，寒战，多于治疗30分钟后发生，给予治疗后渐好转；咳嗽发生率514%（18/35），均为局部治疗时，治疗后即停止；咯血发生率114%（4/35），咯血量不多，为痰中带血，术后30分钟停止，可无需治疗。

讨　论

周围型肺癌较小时多无症状或症状轻微，胸X线片及胸CT在早期无特异性表现［2］，往往被忽视，多被诊断为肺结核或肺部感染而进行长期抗痨抗感染治疗，等症状明显确诊时化疗往往只是最后的有效选择，疗效相对也较差，经皮瘤内注射药物治疗联合化疗或放疗均为治疗恶性肿瘤的重要手段之一。

α-2b干扰素对瘤细胞的直接作用有干扰DNA及蛋白质合成，促使瘤细胞溶解等。瘤内注射干扰素后4～8天瘤体缩瘤细胞坏死、线粒体肿胀，与其浓度和接触瘤细胞的面积、时间有关［3］；干扰素同时可增强巨噬细胞和天然杀伤细胞的活性，增强淋巴细胞对靶细胞的细胞毒性。平阳霉素属广谱抗癌抗生素，由平阳链霉素（SP）产生，主要成分是博来霉素A5，瘤体内多点注射直接作用于血管内皮细胞，抑制胸腺嘧啶核苷进入DNA，并使之分解破坏，从而抑制DNA的合成和切断DNA链，影响细胞代谢功能，促进细胞变化坏死，最终导致瘤体组织无菌性坏死及纤维增生替代［4］；并可直接作用于肿瘤血管内皮细胞，抑制胸腺嘧啶核苷进入DNA，并使之分解破坏，从而抑制DNA的合成和切断DNA链，影响细胞代谢功能，促进细胞变化坏死，从而造成肿瘤血管坏死、闭塞。α-2b干扰素和平阳霉素联合局部肺肿瘤内注射瘤内注射局部浓度高，既直接作用肿瘤细胞又作用于肿瘤的血管，从而起到治疗的肺肿瘤的作用，两药联合可能有协同作用。

李凯等［5］报道干扰能瘤内注射治疗14例实体瘤，认为对小而表浅、无法全部切除的多发瘤灶可首选，配合化疗、免疫治疗，可望达到CR。胡鸿涛［6］等采用顺铂碘化油乳化剂肺病灶内注射结合放疗治疗周围型肺癌取得较好疗效，其有效率（CR+PR+SC）为909%。本组行彩超引导下经皮肺穿刺周围型肺癌瘤内注射α-2b干扰素和平阳霉素治疗，肺病灶局部疗效为CR　4例（1143%），PR　26例（7429%），SD　5例（1428%），PD　0例，RR为8571%。肺内局部注射药物治疗时，穿刺过程中有时针尖与肿块显示不清，此时不要盲目进针，患者以充分展开肋间隙，清晰显示病灶为宜；并选择避开大血管，由于三侧孔无端孔21G　chiba针直径较细，即使损伤小血管，出血量也不多。α-2b干扰素的主要不良反应为发热及“流感样症状”；平阳霉素的主要不良反应为过敏反应和肺部纤维化，术前均行皮试，其过敏反应发生的可能性极小，由于是局部给药，本组患者无肺部纤维化的发生。局部治疗后出现发热、寒战，为α-2b干扰素的不良反应，给予治疗后渐好转均可耐受；咳嗽发生率514%（18/35），可能为局部注射药物时的局部刺激所致；咯血为损伤支气管的小血管引起，多无需处理。由此可以认为周围型肺癌局部肺病灶内注射药物α-2b干扰素和平阳霉素治疗有效，不良反应可耐受。

晚期NSCLC如不进行治疗，平均生存时间只有4个月，1年生存率10%～15%［7］。晚期周围型肺癌往往有远处转移，如仅给予局部治疗并不能提高远期疗效，而全身化疗可以延长患者生存期及改善患者的生存质量。ECOG1594［8］实验比较4个含铂方案：多西他赛+顺铂，紫衫醇+顺铂，吉西他宾+顺铂，紫衫醇+卡铂，发现四种方案在生存期和缓解率上无显著差异，在毒性有很小差异，但吉西他宾+顺铂组TTP稍有延长。进几年国内做了大量的临床实践，NP和GP方案报道较多。长春瑞滨（NVB）属长春碱类抗肿瘤药，静脉注射NVB后，在肝脏的浓度最高，其次为肺，与DDP联合应用治疗肺