肿瘤标志物在胃癌诊治中的研究进展

胃癌的确诊有赖于胃镜和病理检查，但肿瘤标志物具有简便、快速、重复性好、非介入性、便于动态监测等优点，已成为当今胃癌诊治的一种重要手段。现综述如下：

1、肿瘤标记物的概念

肿瘤标记物(TM)是指肿瘤组织和肿瘤细胞由于癌基因或抗癌基因和其他肿瘤相关基因及其产物异常表达所产生的抗原和生物活性物质，而在正常组织或良性疾病时有一定程度表达或产量甚微，它反映了癌的发生和发展过程及肿瘤相关基因的激活或失活程度，可在肿瘤患者组织体液和排泄物中检出。此外，在患者机体中，由于肿瘤组织浸润正常组织，引起机体免疫功能和代谢异常，产生一些生物活性物质和因子，虽然这些物质的因子特异性低，但与肿瘤发生和发展有关，也可用于肿瘤的监测，因此也将其称为TM。

2、肿瘤标志物的分类

TM的分类尚未完全统一，根据TM存在部位将其分为两种类型：细胞肿瘤标志物和体液肿瘤标志物。细胞TM，是指位于细胞中的物质或抗原，如激素受体、生长因子受体、白血病表型、分子基因等。体液TM，是指病理情况下，在血液、尿液或其他体液中某物质浓度增加，这些物质由癌细胞分泌或脱落，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入体液的物质，如CEA、CA19-9、CA72-4等。

3、肿瘤标志物在胃癌检测中的临床意义

3.1高危人群的筛查及早期诊断

目前认为，TM不适宜用于一般人群肿瘤的筛查，推荐少数几种TM在高危人群中进行筛查对临床上可疑为肿瘤的患者。组织多肽抗原(TPA)有利于早期胃癌的筛选；低水平的前列腺素(PG)Ⅰ/PGⅡ提示有胃组织肠化生可能，为早期发现胃癌的重要因素，日本学者以血清PGⅠ

3.2诊断与鉴别诊断

在诊断胃癌方面，胃癌AFP异质体以非结合型为主，而原发性肝癌以结合型为主，故AFP异质体有助于胃癌伴肝转移与原发性肝癌的鉴别诊断，低水平的PGⅠ或低水平的PGⅠ/Ⅱ高度提示有贲门癌和非贲门胃癌可能，但同时有Hp感染者仅高度怀疑非贲门胃癌：CA72-4有助于胃疾病的良恶性的鉴别-诊断；C-erbB-2在胃黏膜的表达是胃癌发生的晚期事件，是胃黏膜细胞发生恶变的标志，它可作为胃癌诊断的辅助指标。就肿瘤组织类型而言，在腺癌及未分化癌MG-Ag表达水平高，平滑肌肉瘤中MG-Ag和CA19-9水平高；胃恶性淋巴瘤CA72-4水平高。

3.3肿瘤分期、部位、大小、浸润深度

大多数TM与肿瘤分期有关，且浓度与肿瘤大小或分期之间通常存在着关联。CEA与进展期低分化腺癌相关，亦与肿瘤大小、浆膜面浸润相关，在判断胃癌患者临床分期方面，CA19－9是比CEA更为敏感的指标，CA19－9与肿瘤大小及浸润深度相关，CA72－4水平与肿瘤大小，分期、浆膜受累有关；端粒酶活性与胃癌组织的浸润深度及组织分型相关，而人类端粒酶RNA与淋巴转移和肿物大小相关。Wu等发现，MSI－H与MSI－L的胃癌具有不同的临床病理特征，MSI－H胃癌多发生在胃窦部，淋巴转移少，预后较好。Lee等研究表明，胃黏膜异型增生组织中的MSI阳性率与异型增生程度无关；P53的过度表达与胃癌的发生部位有关，在贲门部胃癌明显高于其他远端的胃癌。

3.4胃癌疗效、复发及转移的监测

TM对肿瘤患者外科手术、化疗疗效及是否转移或复发的检测具有重要临床指导意义。术前CEAmRNA监测有利于化疗病人进行疗效监测，更改化疗方案，及时掌握肿瘤的微转移动态：术前后监测CA72－4对判断手术疗效有一定参考价值；CA19－9术前水平对部分肿瘤治疗方式选择有一定指导意义，作为胃癌治疗措施是否有效及化疗效果的一辅评价指标。胃癌常见的转移方式有直接浸润，淋巴结、腹膜、血行转移。胃癌患者AFP的高表达提示有肝转移的可能；CEA能介导肿瘤细胞与肝实质接触而提示肝转移，CEA可与其他指标联合应用，如与腹腔灌洗液中细胞学检查联合提示胃癌的腹膜复发、腹腔种植，但准确性较CA－125差，胃癌患者术后外周血中CEAmR-NA升高与胃癌复发或循环血中癌细胞微转移有关。中晚期胃癌最常见的转移方式为腹膜转移，CEAmRNA与L3-PPmRNA联合检测将能明显提高腹膜转移的检出率；表皮生长因子受体(EGFR)水平对判断胃癌术前转移和术后复发有很大的价值；CA19-9可与其他指标联合应用提示胃癌的腹膜复发、腹腔种植，但敏感性较CA－125差，研究表明胃癌患者术前高水平的CA19－9，SLX和STN与肝转移有关，高水平的SLX和STN与腹膜转移有关，高水平的CA19－9是提示淋巴结转移的独立因子，CA19－9可与其他指标联合应用提示血源性复发：胃癌患者血清CA125高水平的表达提示有腹膜转移可能，并作为腹腔镜探测腹膜转移时机的重要指标；据文献报道，CA72-4水平可提示局部复发，并可与CEA和CA19-9联合应用提示血源性复发，CA72-4水平与肿瘤大小有关，可用于检测术后是否有肿瘤细胞残存，且与淋巴结受累有关，CA72-4在胃癌的监测中敏感性高于CA19-9，与CEA相当，在有淋巴结转移的情况下CA72-4明显升高，胃癌患者术前血浆CA72-4表达水平与胃癌的分期有相关性，但不是预示胃癌术后复发的独立指标。

3.5胃癌的预后判断

胃癌判断预后的TM和诊断用的TM不完全相同。CEA如治疗后持续增高提示胃癌患者预后不良；晚期胃癌姑息性切除术后EGFR与生存率呈明显的负相关性；CA19-9是胃癌患者独立判断预后的指标，血清中的CA19-9提示胃癌患者生存期缩短；Nakata等研究发现CA-125阳性者术后生存期明显缩短；CA72-4与术后生存期缩短相关；最近，Ussel-mann等研

究表明端粒酶活性高的胃癌患者中位数生存率与端粒酶活性低的两者之间差异有显著性统计学意义，提示端粒酶活性的测定对判断胃癌预后有一定的临床意义，数位学者研究表明，微卫星不稳定性(microsatelllteinstability，MSI)阳性胃癌预后相对较好，Allgayer等发现C-erbB-2高表达的胃癌患者，其无病生存期和总生存期较C-erbB-2低表达患者短，认为C-erbB-2是一新的预测胃癌总生存期的独立参数。

3.6免疫导向治疗

检测TM在肿瘤治疗上也有实用价值而且有广阔的前景。癌胚抗原(carcino-embryonicantigen，CEA)单链Fv抗体适于体内显像及导向手术。近来发现针对B3表达区域的单抗PRIA3可选择性地结合于细胞表面的CEA，使得用于显像和导向手术更为理想。端粒酶是一个较理想的抗肿瘤药物靶标，对于以端粒酶人端粒酶逆转录酶(hTERT)基因为靶标的反义寡核苷酸(ASODN)进行了体外抗肿瘤活性评价，筛选出反义寡核苷酸(ASODN)对于肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、脑胶质瘤等细胞均有不同程度的抑制作用，这作用具有明显的序列依赖性，其中对于胃抑制作用最强，多数研究人员认为其可作为手术、放化疗及血管生成抑制剂等治疗肿瘤方法的又一有效辅助手段。何凤田等应用噬菌体抗体库技术成功地将胃癌单克隆抗体MG7改造为抗独特型抗体的单链可变区片段(ScFv)，为应用抗独特型抗体ScFv治疗胃癌创造了条件。

3.7多肿瘤标志物联合应用

采用两种或几种标志物联合检测，有利于提高胃癌的早期诊断率，增进疗效、判断预后和检出复发。CA19-9和／或CEA对胃癌术后复发的监测有效，尤其术前患者该两项高表达者，较临床提前2个月3个月。低水平的P21与晚期胃癌，淋巴结转移及低生存率有关，而高水平的P53与胃癌浸润深度有关，两者联合提示有明显的生存率降低。李建刚等研究表踢，早期胃癌诊断以MG+CA72-4组合为首选。王贵英等研究表明，细胞角蛋白20(CK20)，上皮膜抗原(EMA)及肿瘤相关糖蛋白72-4(cA72-4)抗体联合检测可提高胃癌微转移淋巴结检出率，从而更准确地进行病理分期及预后评价。国内外多数学者认为CEA、CA19-9及CA72-4联合检测是目前较为理想的胃癌TM。

4、问题与展望

经过20余年的探索，研究尚未发现特异性的胃癌TM，采用两种或几种标志物联合检测，更加有利于提高胃癌的早期诊断率、增进疗效、判断预后和检出复发，这将是目前的研究趋势；另外，随着分子生物学技术不断进展，肿瘤基因的研究结果已显示出，某些分子水平的检测有可能用于诊断和早期监测肿瘤发生及预后的判断，这必将会出现新的肿瘤标志。