Nampt在肿瘤中的研究进展

烟酰胺磷酸核糖转移酶（nicotinamide phosphoribosyl transferase，Nampt）又称为内脏脂肪素（visfatin）和前B细胞克隆增强因子（pre-B cell enhancing factor，PBEF），是NAD补救合成途径中的限速酶。Nampt通过调节细胞内NAD水平间接调控NAD依赖蛋白的活性，如组蛋白去乙酰化酶家族成员Sirtuins和多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP-1）。近年来的研究表明，Nampt与肿瘤的发生发展、分期分级及预后密切相关。本文将就Nampt与肿瘤的关系以及Nampt抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展作一综述，以期为肿瘤靶向治疗提供新思路。

1 Nampt概述

Nampt是一个进化上高度保守的蛋白，其基因位于人染色体7q22.1和7q31.33之间，长34.7Kb，包含11个外显子和10个内含子。Nampt的mRNA有3个转录产物，分别为2.0kb、2.4kb和4.0kb，其中以2.4kb的转录产物为主，编码491个氨基酸，分子量为54KD。Nampt在体内广泛存在，主要分布于脂肪组织、肝脏、肺、心肌组织、胎盘、骨骼肌、脾、肠等组织中，Nampt分布的广泛性提示其可能是一个多功能的蛋白，参与机体多种生理过程的调控。Nampt有两种分布形式：细胞内Nampt和细胞外Nampt（分别称为iNampt和eNampt），iNampt存在于细胞质、细胞核和线粒体，主要参与NAD的生物合成；eNampt除了参与调控NAD生物合成，还有类细胞因子作用，调控细胞增殖、分化、迁移和基因表达[1，2]。目前对于eNampt的功能和机制存在争议，作为一种类细胞因子，尚未发现eNampt相应的受体，其分泌机制也需要进一步研究。

2 Nampt在肿瘤中的表达

Nampt在肿瘤发生发展中的作用以及其作为肿瘤靶向治疗的前景越来越受到人们的关注，已经成为肿瘤研究的热点。已有研究表明，在多种恶性肿瘤中均发现Nampt有异常表达，提示其在恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用。Nampt在多种肿瘤组织中的表达上升，如结肠癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌等[3-6]。与体内实验结果一致，研究发现Nampt在多种肿瘤细胞系中上调表达，如人乳腺癌细胞[7]、人胃癌细胞[5]和人前列腺癌细胞[6]等。Zhang等发现在膀胱癌患者血清中的Nampt表达上调，并且其表达水平随肿瘤恶性程度增加而上升，术后发生癌转移的患者血清中Nampt也较高，提示Nampt可以作为膀胱癌潜在的血清标记物[8]。有研究发现，Nampt相比乳腺癌特异性标志物CA15-3，在绝经后乳腺癌病例肿瘤分期诊断中更有效更敏感[9]。

3 Nampt小分子药物在肿瘤治疗中的作用

从抗肿瘤药物研发的角度，Nampt是一个理想的肿瘤治疗靶点，主要原因是：相比正常细胞，肿瘤细胞存在基因组不稳定性及持续性PARP依赖的DNA修复，这些都需要高水平的ADP核糖基化作用，因此需要高水平的NAD。另外，肿瘤细胞增殖速度较快，对能量需求更高，因此对NAD水平更加敏感，相比正常细胞更容易受到Nampt抑制剂的影响[10，11]。对Nampt酶活性的抑制被普遍认为是一种有前景的抗肿瘤治疗方案。

到目前为止，有研究报道的Nampt抑制剂有APO866（又名FK866和WK175）、GMX1778（又名CHS-828）、GMX1777等，其中APO866和GMX1778已经进入了临床试验阶段[12]。在体内和体外实验中证实，应用Nampt抑制剂后，肿瘤细胞内NAD水平显著下降，从而导致细胞分化停滞和细胞运动变慢[13]。NAD水平降低的同时会抑制NAD依赖的蛋白去乙酰化活性，当NAD水平减少90%时，细胞内ATP耗竭，最终导致细胞死亡[14]。迄今为止，这些抑制剂在体内和体外实验中都被发现具有抑制肿瘤生长的作用，并在前列腺癌、卵巢癌、非小细胞腺癌、胰腺癌、胶质瘤、结肠癌等多个肿瘤异种移植模型中得到证实。NAD水平和Nampt本身可以作为检测体内Nampt抑制剂效果的监测指标。GMX1777处理荷瘤小鼠一段时间后，在肿瘤组织中的NAD水平远低于正常肌肉组织中的NAD水平，提示Nampt抑制剂具有良好的靶向性[15]。Wstson发现在25个肿瘤细胞系中，Nampt mRNA表达量与GMX1778的细胞毒性成反比，Nampt蛋白表达量高的肿瘤细胞对GMX1778较不敏感[16]。尽管已有许多实验基础，但是Nampt抑制剂在临床试验中并未得到预期效果，主要原因有剂量限制性毒性导致的血小板减少症和胃肠道症状，限制了其进一步的临床应用。考虑到Nampt抑制剂对正常细胞具有较大的毒性，烟酸（NA）可以作为Nampt的解毒剂与Nampt抑制剂联合应用以增加治疗指数[17]。如果能进一步降低Nampt抑制剂的副作用从而提高Nampt抑制剂的用药浓度，从而获得更好的治疗效果，Nampt抑制剂无疑将成为非常有前景的抗肿瘤药物。

4 结语与展望

Nampt作为一个新的多功能蛋白，其生物学作用很复杂，许多研究都证实了Nampt在肿瘤发生发展过程中发挥重要的作用，但仍有许多问题有待研究，比如iNampt和eNampt发挥着不同功能，特别是eNampt是如何分泌及发挥功能的。Nampt作为一种新的肿瘤标志物需要进一步研究其在多种肿瘤中的特异性和敏感性，并与其他肿瘤标志物协同分析以提高临床诊疗的准确性。另外，Nampt抑制剂在临床治疗中存在较大的副作用，因此可以考虑与其他抗肿瘤药物协同治疗，从而获得更好的治疗效果。

综上所述，随着以Nampt为靶标的活性化合物的进一步研究，Nampt在临床肿瘤治疗上将具有良好的应用前景。

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