突发性耳聋临床治疗的新进展

【摘要】目的：系统评价突发性耳聋临床治疗的新进展。方法：采用Cochrane系统综述方法，检索1996～2010年维普数据库、中文期刊全文数据库、万方数据库和中国生物医学文献数据库、PUBMED等电子资料库，对同质研究进行meta分析。结果：共检索出102篇文献，符合纳入标准的只有11篇文献， Meta分析结果显示巴曲酶试验组与对照组有效率的比值比为2.72，95%可信区间［1.99，3.71］，治疗组有效率优于对照组，差异有统计学意义（P

【关键词】突发性耳聋；系统评价；治疗

突发性耳聋（sudden deafness，sudden hearing loss，简称突聋或SD或SHL）是指突然发生的，可在数分钟、数小时或3天以内，原因不明的感音神经性听力损失，至少在相连的2个频率听力下降20dB以上[1]。SHL发病率约为每年5－20/100000[2]，目前较为公认的病因病机主要与内耳循环障碍、病毒感染、自身免疫反应、自主神经紊乱和膜迷路破裂有关，其他如肿瘤、手术、外伤或耳毒性药物等，也会引起突聋。其中，内耳循环障碍被认为是导致突发性耳聋的最主要原因。治疗上有血管扩张剂、血浆增容剂、抗凝剂等。总的来说，这些方法是为了促进内耳微循环。

巴曲酶，商品名为东菱迪芙（DF-521），原名东菱精纯克栓酶，是由生物合成的一种高纯度类凝血酶样物质，属于糖蛋白，其肽链由231个氨基酸组成，分子量36000，它能直接降低血液中纤维蛋白原浓度，并使纤维蛋白多聚体降解为纤维蛋白单体，因此具有降纤溶栓抗凝等作用，且能透过迷路屏障进入内耳，有效改善耳蜗的血流状况[3]。

本研究的目的是用meta分析的方法，在严格评价和分析DF-521临床研究科研设计质量的基础上，对DF-521治疗突发性耳聋的临床疗效及安全性进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 研究资料

1.1.1 文献类型纳入公开发表的DF-521治疗突发性耳聋的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）。

1.1.2 研究对象1996～2010年国内外生物医学期刊发表的有关DF-521治疗突发性耳聋的临床研究文献。

1.1.3 干预措施试验组采用DF-521或DF-521联合传统药物治疗干预措施，对照组采用低分子右旋糖酐、复方丹参注射液、能量合剂、病毒灵、金纳多、葛根素等传统药物或几种药物联合治疗。

1.1.4 结局指标听力提高和疗效评判标准参考2005年中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会制定的突发性聋诊断和治疗指南[1]。治愈：受损的频率听阈恢复至正常，或达健耳水平，或达此次患病前水平：显效：受损频率平均听力提高30dB以上；有效：受损频率平均听力提高15～30dB；无效：受损频率平均听力改善不足15dB。不良反应：副作用、毒性反应的发生情况。

1.2 研究方法

1.2.1 文献检索以巴曲酶、东菱克栓酶或东菱迪芙或DF-521为关键词，检索维普数据库、中文期刊全文数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库和PUBMED等电子资料库，同时手工检索了相关杂志、专业资料和网络上的信息。筛选有关DF-521治疗突发性耳聋方面的文章。

1.2.2 文献纳入标准①以DF-521为主要干预措施，以低分子右旋糖酐、葛根素、金纳多、复方丹参注射液、利多卡因、能量合剂等作为阳性对照治疗突发性耳聋，并以比较疗效为主要评价目的的随机对照试验；②病例符合1997年10月中华耳鼻咽喉科学分会、《中华耳鼻咽喉科杂志》编辑委员会制定的“突发性耳聋诊断和疗效分级”中的诊断标准，排除伴有高血压、冠心病、糖尿病及精神病者；③在国内外杂志公开发表的文献；④病例疗效评定：耳聋改善情况，并以耳数为单位，比较治疗组和对照组的痊愈、显效、有效、无效的耳数。

1.2.3 文献排除标准①采用其它评价指标；②病例疗效评定以例数为单位，而未明确到具体耳数；③单纯描述性研究，无对照的临床试验；④非RCT；⑤虽为RCT，但采用自身对照。

1.2.4 资料提取用统一的质量评价表格由两位研究者独立对每一篇符合纳入标准的文献进行质量评价和资料提取，并交叉核对。试验报告中资料不明时写信件给原文献作者以获取相关信息。方法学质量评价包括：（1）是否采用了随机分配方法，是否描述随机分配序列的产生方法，随机分配方法是否正确；（2）是否进行了分配方案的隐藏，是否描述了隐藏的方法，隐藏方法是否正确；（3）是否采用了盲法，盲法是否正确；（4）是否存在病例退出或失访，是否对退出或失访病例进行描述，若是，是否采用意向性治疗（intention-to-treat, ITT）分析。

1.2.5 文献质量评价采用Jadad评分标准评价纳入的研究文献质量[18]，从随机方法、随机分配方案隐藏、盲法、盲法方案、ITT分析5个方面计分，每个方面计1分，共5分，得分≥3分为较高质量文献，得分＜3分为低质量文献，只纳入Jadad≥1分的文献进行分析。研究小组对初始纳入的每篇RCT文献进行严格的质量评价，不能完全确定为RCT者不予评分。

1.2.6 发表性偏倚的分析以meta分析结果中试验组与对照组疗效的比值比（odds ratio, OR）为横坐标，以试验的样本数为纵坐标绘出漏斗图（funnel plot），分析所收集的临床研究资料的分布形态，判断是否存在发表性偏倚。

1.3 统计学方法采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行meta分析。计量资料采用加权均数差（weighted mean difference, WMD），计数资料采用OR，两者均以95%可信区间（confidence interval, CI）表示。当各纳入试验结果存在异质性时，采用随机效应模型（random effect model, REM）分析；反之，采用固定效应模型（fixed effect model, FEM）。

2结果

2.1 文献概况最初检索出发表的文献102篇，其中英文文献9篇，中文文献93篇，阅读文题和摘要后，剔除重复文献29篇；按照本研究组采用的文献质量评价方法，排除Jadad评分＜1的文献45篇；不符合文献纳入标准而被排除17篇；仅有11篇［4-14］被纳入进行系统评价，其中11篇均为中文文献，共计患耳1004耳。

2.2 疗效评价对纳入的各研究进行资料合并的meta分析，结果显示治疗组总有效350例，对照组总有效261例，11个研究之间具有同质性（ χ2=0.85，P=0.1>0.05），采用固定效应模型分析。因本研究属于分类变量资料，选用OR指标，其合并OR为2.72，95%CI［1.99，3.71］，合并效应的检验Z=6.32（P

2.3 倒漏斗图以DF-521治疗突发性耳聋的总有效率作倒漏斗图，图形显示左右较对称，提示存在发表性偏倚的可能性较小,见图1。

3 讨论

3.1 DF-521治疗突发性耳聋的疗效分析及临床研究质量Meta分析初步表明，DF-521治疗突发性耳聋有临床疗效。但因本研究所纳入的文献在随机方法的描述上均过于简单，随机的质量尚不能令人满意，尚无法从文章中判断全部入选文章随机方法的使用是否正确，所能鉴定为随机对照试验的标志仅仅是文章中提及采用“随机分组”，而且大多数试验并没有具体描述随机分组的具体方法以及在分配时如何进行方案的隐藏。盲法的应用也十分有限。有研究显示，研究设计的严谨程度和方法学质量对干预的效果评价会有直接影响［15，17］。RCT实施的各个环节中都有可能产生偏倚。正确的随机化是防止选择性偏倚最有效的手段，盲法是控制测量性偏倚的有效方法，仅有1篇提及盲法，但没有交待设盲的对象及如何实施。因此不能排除上述文献在进行疗效评价时受到了由病人及研究者主观因素导致的期望性偏倚。Meta分析结论的客观性必须基于具有高质量的随机对照试验，因此现有的研究结论尚不能十分令人信服。要想得出一个非常具有说服力的结论，还有待进行设计严谨的多中心随机双盲对照试验。在治愈时间方面有采用10、14及15天等不同的标准。由于突发性耳聋病程相对较短，且有一定的自愈性，因此疗效时间标准的不统一可能会影响疗效的判定和结论的分析。

3.2 试验对照措施的选择临床试验选择作为对照的应当是那些肯定无效(如安慰剂)或肯定有效的治疗措施药物。本系统综述中各研究所纳入的试验一般以突发性耳聋常规药物治疗，对照组使用的药物类型过多，即非特异性药物作为对照，但这些药物对治疗突发性耳聋的疗效尚没有足够的循证医学证据支持，且治疗的方法也很多种，因此对照组与治疗组的同质性太差，虽然异质性检验表明11个研究之间具有同质性，但由于纳入的例数太少，异质性检验有可能出现假阴性。因此，未来的研究设计应当有标准治疗方案为对照，平行对照或安慰剂对照应当鼓励使用，将疗效不确切的治疗措施作为对照的临床试验从伦理学的角度看更不妥当。

图1漏斗图分析结果

3.3 纳入文献的发表偏倚研究结论效果好的（阳性结论）文章容易发表，效果较差（阴性结论）的文章不易发表，此为发表性偏倚。导致文章发表偏倚的原因有阳性结果更易发表；研究资金可能由制药公司赞助；各国文献收录标准的差异；选择易于出现阳性结果的疗效判断指标，文章发表机会多；纳入了方法学质量较差的研究等。证实发表性偏倚存在的最常用方法是作倒漏斗图。其基本原理是，假设几个独立研究的样本均是从总体中随机抽取，则研究结果与真值的误差可以全部由随机误差解释，而决定随机误差的便是样本数量，所以样本越大的研究，其结果越接近真值。在这里，最重要的便是这几个研究必须是真正的随机抽样。图1显示，研究结果的分布基本对称，表明发表性偏倚的可能较小。

3.4 随访缺失本次纳入的研究均未提及对患者进行随访调查，会影响有效率的真实性，因此，要得出DF-521治疗的远期疗效，需要更加严格的设计和报告，对出院患者进行随访调查，并对失访病例采用意向性治疗分析的方法进行处理。

3.5 安全性评价通常情况下，任何一种治疗药物或治疗措施，都会引起程度不等的不良反应。评价一种药物或治疗措施是否具有推广应用的价值，很大程度上取决于该药物或治疗措施可能引起的不良反应对患者所造成的伤害是否小于药物对疾病的治疗作用。因此，对干预药物不良反应的监测对于评价药物的疗效和指导临床用药具有重要的意义。本文评价的临床试验应用DF-521较为多见的不良反应为出血倾向，因DF-521具有分解纤维蛋白原，降低血液粘度，使血液流动性增强的作用，用药后可能导致出血或止血延缓。因此，在用药前后均应定期检查患者的血纤维蛋白原和血小板聚集情况，严格掌握适应症。同时，禁止使用具有抗凝、抗纤溶性及抑制血小板机能的药物，有消化道溃疡史及月经期患者慎用。用药过程中，护士应加强巡视，细心观察患者生命体征的变化，嘱患者少运动，避免突然改变，以防晕厥、摔伤。

3.6 对未来研究的启示国内虽然进行了相当数量的DF-521治疗突发性耳聋的临床试验，但试验的方法学质量仍有待提高，建议详细报告随机分配序列的产生和随机方案的隐藏， 尽可能地应用盲法，详细报告试验中病例的退出和脱落情况，加强随访报告出院后的听力情况；调查药物的不良事件和及时采取相应措施。

4结语

通过对DF-521治疗突发性耳聋的文献进行系统评价，可初步证实了DF-521的有效性，为临床上治疗突发性耳聋提供多一种药物选择，但由于本次系统评价纳入的临床试验均为小样本的研究，并均为低质量的临床研究试验，因此现有的证据尚不能对DF－521治疗突发性耳聋的确切疗效做出肯定的结论，在推荐临床上用于临床突发性耳聋的治疗之前，尚需要积累更多的证据。尽管DF-521现已广泛应用于临床，但仍需进行设计严谨、方法可靠的多中心临床研究，以便更好地、全面地对其疗效及不良反应做出正确的评价。

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