辅助疗法在子宫内膜癌治疗中的研究进展

[摘要] 子宫内膜癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，在疾病的早期阶段可用手术方式治愈，但对于有复发倾向或组织学类型较差的处于中晚期阶段的患者，常联合辅助疗法进行治疗。然而在对于辅助疗法的应用时间及应用方式上，仍存在一些争议，主要表现在：①对于处于早中期阶段的子宫内膜癌患者，如何既能最大限度地减少药物毒副作用对患者的影响，又保证最佳的治疗效果；②而对于中晚期阶段的类型，如何选择最佳治疗策略以期获得最佳疗效，提高患者总的生存率及生活质量。此外，一些子宫内膜癌特异的基因和分子蛋白的发现，进一步完善了目前的疾病危险预测模型，同时为子宫内膜癌的个体化及靶向治疗提供了良好的基础。本文通过阅读近年来国内外相关领域的文献，对不同阶段子宫内膜癌辅助治疗的研究进展进行综述。

[关键词] 辅助疗法；子宫内膜癌；危险分层；个体化治疗

[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）02（b）-0165-05

[Abstract] Endometrial cancer is a common gynecologic malignancy typically diagnosed at early stage and cured with surgery alone. But， for patients sustained with locally advanced endometrial cancer or the aggressive variant histologic types that have a great risk of recurrence， the adjuvant therapy has played a great role in the therapeutic routine. However， controversies remain regarding the recommended therapeutic time and strategy for women with different stages of endometrial cancer. First， how to minimize the side effects of adjuvant therapy without compromising the therapeutic efficacy for the patients in early stage of endometrial cancer. Second， for the patients with locally advanced endometrial cancer， the most important is to make the optimal choice of therapeutic strategy to receive a better treatment result， which means the improvement of overall survival rate and quality of life. What's more， with the research progress of molecular biology， some endometrial cancer specific genes and molecular proteins have been found， which may aid refine the current risk prediction model and permit personalized approaches and targeted therapy for women with endometrial cancer. This paper summarizes the research progress of adjuvant therapy related studies in the treatment of each period of endometrial cancer.

[Key words] Adjuvant therapy； Endometrial cancer； Risk stratification； Individual therapy

子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，近年来，在亚洲发展中国家的发病率呈上升趋势，仅次于宫颈癌。目前，根据EC的分子生物学特点和典型的临床表现，主要分为两型。1型EC多表达雌激素和孕酮受体，通过促进激酶变异和磷酸酶的缺失改变PT3K/AKT信号通路，且出现多卫星病灶（multisatellite）不稳定和β-catenin变异[1]。这是EC最常见的类型，占整个子宫内膜癌发病率的80%，与雌激素水平密切相关，常发生于绝经后的女性，通常可在早期阶段即被发现，但预后相对较好。2型EC包括高分化的，具有较强侵蚀能力的，变异的组织类型，以及浆液性和透明细胞癌等，多表现为功能缺失变异。相关抑癌基因如P53、P16以及隐匿性Her 2/neu基因的扩增也因此受到影响[1]。此型EC相对少见，只占整个发病率的20%，却更具有侵蚀性，与雌激素水平无关，常见于绝经后体型较瘦的老年女性[2]。

目前广泛使用的EC病理分期，是由FIGO在2009更新的，为现阶段EC治疗方式选择及预后判断的主要依据[3]。Ⅰ期和Ⅱ期EC患者预后较好，术后5年生存率>70%，晚期EC手术治愈率不高，预后不良， Ⅲ期和Ⅳ期生成率只有36%～57%和20%[4]，术后需增加辅助治疗来进一步控制疾病的发展。常规的辅助治疗则包括放疗、化疗，以及肿瘤特异性的激素治疗。子宫内膜癌的病理分期是影响预后的重要因素，除此之外，淋巴结的转移，肿瘤的组织学类型分级，侵入子宫肌层的深度和淋巴管浸润等因素，同样是治疗方式的选择、预后的判断、以及是否需要辅助治疗的重要因素[5]。

1 早期子宫内膜癌的辅助治疗

目前认为，处于Ⅰ～Ⅱ阶段EC属于早期阶段，首选手术治疗，预后较好。但是，对于该阶段是否应联合应用辅助疗法，仍存在一些争议。根据FIGO分期和组织学分型制订的危险分层，将该阶段EC分为早期低危组、中危组和高危组[6]。癌组织局限在子宫内膜内，且分化良好，属于早期低危组。此型复发率较低，不需要辅助疗法，但应注意随访[7]。对于有明确的子宫肌层侵袭（ⅠA和ⅠB期）或已近扩展到宫颈间质（Ⅱ期）的EC为早期中危组。且根据淋巴血管侵袭，侵入子宫肌层深度，以及患者年龄大小，可进一步分为早期低中危和高中危组[8]。早期高危组包括透明细胞癌，浆液性状腺癌和腺鳞癌，深度浸润的癌灶类型[9]。该危险分层是目前早期EC治疗方式选择的主要依据。

1.1 早期子宫内膜癌的放射疗法

骨盆局部放射疗法（PRT）对早期EC有较好的局部病灶控制作用，可有效遏制局部癌灶的复发，尤其是子宫肌层侵入深度超过50%或grade 3的患者。研究发现，相对于单纯手术治疗，联合PRT可使局部癌组织的复发率，从12%～15%降低至2%～4%[10-11]。然而，PRT对术后5年总生存率没有明显提升[10]，且在低于60岁的患者中，PRT反而降低术后存活率，提高患二次恶性肿瘤的风险[12]。这一方面可能与相对落后的放疗技术所导致的过高的放射剂量有关，另一方面也与放疗后期出现的不良反应密切相关。经阴道短距离放疗（VBT）的出现，在没有影响放疗效果的同时，有效地降低放疗毒副作用，在临床中开始广泛使用。相对于传统的PRT，VBT在骨盆、阴道复发率，远处转移，无病生存率及总的生存率上与PRT无明显差别，但VBT的毒副作用远低于PRT，尤其是对胃肠道的毒性[11]。这些结果更加支持在中高危患者使用VBT代替PRT治疗。此外，在早期EC阶段，同时联合VBT和PRT进行治疗，相对于单独的VBT疗法，可获得更有效的癌灶局部控制作用，但对最终的生存率并无影响，反而会增加急性期和慢性期胃肠道的毒副作用，因此并不被广泛采用。对于早期高危组EC，目前认为，应该首先考虑联合化疗的辅助治疗策略。

1.2 早期子宫内膜癌的化疗

对于早期高中危组及高危组EC，单纯手术治疗或放射疗法效率并不明显，需要术后进行系统性化疗才能达到较好的疗效。通过与单纯PRT或是联合VBT治疗比较，化疗的应用可有效降低远端转移的风险，对预防癌灶的全身扩散有明显的预防作用[13]。先前的研究认为，化疗对患者总的生存率无明显影响，但同时也有研究发现，处于高危的Ⅱ～ⅢA或ⅠC期，超过70岁的EC，辅助化疗可有效提高总的生存率[14]。总的来说，化疗方案对早期高危组EC的疗效值得肯定的。但是，化疗不能代替手术及放疗，而应该根据患者手术病理情况，对有高危因素患者有选择的应用辅助化疗，对提高患者生存率和预后有积极作用[15]。此外，根据不同化疗药物特点进行多药联合化疗方案，以及针对EC个体化特征进行靶向治疗，也成为目前抗癌治疗的趋势和方向，本文也在下文中进一步探讨。

2 晚期子宫内膜癌的辅助治疗

晚期EC（Ⅲ和Ⅳ期）虽然只占总EC的15%，但由于较高的组织异质性及肿瘤异型性，治疗复发率很高，占与EC相关死亡的一半[16]。影响此阶段患者生存率的因素包括组织学亚型、分级、淋巴结转移程度和手术切除的完整度等[17]。受这些因素的影响，临床上对此阶段患者5年生存率的报道差异较大，跨越了40%～80%的预期生存率[18]。因此，此阶段最佳的辅助治疗策略是一直临床上研究的热点。

2.1 晚期子宫内膜癌的放疗

在目前EC的治疗中，术后常规进行局部放射疗法，以提高对局部癌灶的控制[19]。尤其对于晚期有阴道转移、腹腔细胞学阳性、盆腔和（或）腹主动脉旁淋巴结转移等的患者，对整个腹部或是单独盆腔放射治疗，能有效地减少阴道残端和盆腔复发，降低远处转移的风险[20]。此外，对于晚期EC不宜先期手术治疗患者，应以放疗为主，若放疗后病变有所改善仍可考虑手术治疗[21]。然而单纯的放射疗法，对患者全身癌组织的控制不佳，较多的患者出现全身性的复发，这也导致患者总的生存率无明显改善[20]。这说明，晚期EC应该作为一种全身系统性的疾病，在治疗上也应该采取有效的全身性疗法。

2.2 晚期子宫内膜癌的化疗

辅助化疗对EC的疗效，在既往的临床治疗过程中已经得到证实，有效率高达70%，且多种化疗药物联合应用，成为晚期EC常规治疗模式中重要部分，可有效提高全身化疗的疗效[22]。Fleming等[23]研究发现，相对于二联疗法[阿霉素和顺铂（AP）]，添加紫杉醇组成三联辅助化疗（TAP方案）在治疗转移性或复发性EC上效果更加明显。总体缓解率（CR）和部分缓解率（PR）在TAP方案中分别是22%和35%，而在AP方案中，对应的CR和PR只有7%和26%。此外，TAP在癌灶进展和导致死亡上相关的危险比只有0.6，无进展生存率及总的生存率都高于AP组[23]。然而，与此同时三联化疗方案导致的毒性反应也更高，高达39%的患者出现神经系统毒性，也有相当比例的患者（18.3%）出现3～4级的胃肠道毒性反应，包括肠梗阻和肠瘘[24]。这些研究表明，尽管三联疗法在控制癌灶全身性转移和复发上具有一定优势，但伴随而来的巨大的毒副反应也限制了其在临床中的广泛的应用。一些对人体毒副反应较小的化疗药物也逐渐受到重视，如卡铂和紫杉醇（CT）等二联制剂。研究发现，CT二制剂和AP二联剂效果相当，且在进展期无病生存率和总的生存率上，并不比TAP三联剂差[25]。此外，患者对CT的耐受要优于TAP，患者对化疗药物的毒副反应，包括神经反应、血小板减少、恶心、呕吐、腹泻等也低于TAP方案，因此也更易被患者接受[26]。尽管辅助化疗在对预防癌灶远处转移有着显著的疗效，然而据报道，患者接受单纯的联合全身性辅助疗法后，盆腔癌灶的复发率仍然高达20%～30%[27]。这些证据也更加推动联合辅助放化疗策略，在Ⅲ期的应用。

2.3 局部晚期子宫内膜癌的化疗和放疗联合治疗

由于放疗和化疗各自具有的优势和不足，联合辅助放化疗的方案也日益受到推崇，临床上也期望通过联合化疗和放疗的方法，获得更好的疗效，既能加强对局部癌灶的控制，也能有效预防远处的转移。据Onda等[28]报道，30例ⅢC期的EC接受联合辅助放化疗治疗后，患者的5年生存率可达到84%。Bruzzone等[29]也发现，45例被诊断恶性Ⅲ和Ⅳ期子宫癌患者，接受骨盆区域的放射疗法并联合化疗后，患者的进展期无病生存率和总的生存率分别达到30%和53%。相对于单独的放射疗法，联合放化疗方案也极大的降低了患者死亡和复发的风险。以上研究表明，联合辅助放化疗方案在治疗晚期子宫内膜癌的可行性及效果，但仍需要大量的探索，以期获得最佳的联合辅助治疗方案。

3 子宫内膜癌的分子生物学特征及个体化治疗

根据EC病理分期和组织病理类型制定的疾病危险分层，是现阶段EC的治疗方式选择和预后评估的重要标准，但仍然存在一些不足。处于低危组的患者可能接受的辅助治疗不足，而处于高危组的患者也有可能接受过度的治疗[30]。随着EC分子生物学的研究进展，发现了一些与EC发病及预后密切相关的基因及分子蛋白，这些分子标准物的出现使EC的危险分层更加完善，从而为患者提供更加合理的治疗策略及准确的预后评估[31]。Pasthan等[32]发现，EC相关DNA拷贝数或其他分子标志物的改变与EC的预后有关，较大的DNA拷贝数变异常常预示着较差的预后，从而提示这类患者应该接受更加积极的辅助治疗。相反，一些聚合酶催化亚基的变异则往往预示着预后良好，复发率也较低，治疗上则趋于轻微的疗法[33]。类似的还有一些常见的分子或基因，如P53、S38、ERBB2、脂质运载蛋白等，它们的表达或量的改变也会影响EC的生存率[34]。此外，一些重要的分子信号通路PI3K/PTEN/AKT/mTOR、FGF/FGFR、WNT/CTNNB1、TGF-β等也逐渐被发现与EC的预后相关，这在今后可用于EC治疗和预后判断的依据[30，35]。

EC相关分子标志物的发现不仅使EC的危险分层趋于更加完善，也为EC的个体化治疗及靶向治疗提供理论依据。针对雌孕激素受体（ER和PR）阳性的患者，采用激素疗法，包括：孕激素、选择性ER调节剂、促性腺激素释放激素激动剂等，可有一定的效果，这也是EC激素治疗的基础。此外，既往对于恶性肿瘤的辅助疗法，大多基于经验主义，即采用相同的药物、同等的剂量治疗同一种恶性肿瘤。然而，由于肿瘤的异质性和多型性，不同患者在治疗效果、不良反应方面有很大的差异。而依据不同EC分子生物学特征的不同，制订出针对不同患者的个体化治疗及靶向治疗策略，可以帮助患者选择合适的化疗药物，提高治疗的针对性，最大程度地延长患者的生存期[36]。Kamat等[37]研究发现，在111例晚期EC患者中，56%患者高表达血管内皮生长因子VEGF，在随后的小鼠EC模型中发现，单独使用紫杉醇或VEGF抑制剂贝伐单抗，对肿瘤细胞生长的抑制分别为77%和61%，而联合应用贝伐单抗和紫杉醇其抑制效力提高，因此认为CEGF靶向治疗有效提升疗效。上皮细胞黏附分子（EpCAM）高表达于子宫状浆液性腺癌（UPSC）患者中，应用其单克隆抗体MT201可诱导抗体依赖性细胞毒性，从而成为治疗晚期或复发性UPSC的新手段[36]。这遗憾的是，目前并无关于EC个体化治疗的临床报道，这说明，从理论走向实践还有很长的路要走，这也将是未来临床医生共同努力的方向。

目前，对于辅助疗法在子宫内膜癌治疗中的重要作用，已近得到大家的公认。总的来说，对于早期阶段的子宫内膜癌，仍应以手术治疗为主，术后当应根据术中病理分期及危险分层等情况综合考虑，有选择的联合辅助疗法，优化治疗措施以减少治疗并发症。而对于中晚期及不宜手术治疗的子宫内膜癌，通过联合多种辅助疗法，制订最佳治疗策略，以期提高患者生存率及生活质量。基因肿瘤分子生物学研究进展的个体化及靶向治疗，是现阶段研究的热点，也将是未来子宫内膜癌治疗的方向，但关于其治疗的效果及其适应证、合理性等方面，尚需大规模、多中心的研究进一步探索。

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