新辅助化疗在晚期卵巢癌治疗中的研究进展

[摘要] 卵巢上皮性恶性肿瘤是常见的妇科恶性肿瘤。多数患者在确诊时已属晚期（III～IV期），预后较差。临床上常用初次肿瘤细胞减灭术（PCS），最大限度的切除盆腹腔内的肿瘤病灶。但是手术成功率偏低，许多病人难以达到减瘤标准。有学者提出对于晚期卵巢癌新辅助化疗的概念，即先行化疗后再行减瘤手术，从而提高手术成功率，改善预后。该文将新辅助化疗的研究进展综述如下。

[关键词] 新辅助化疗；晚期卵巢癌

[中图分类号] R737.31 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2013）05（b）-0185-03

卵巢上皮性恶性肿瘤，是妇科常见恶性肿瘤，也是死亡率最高的妇科肿瘤。由于其早期扩散的生物学行为、起病部位隐匿、无特异性的早期临床症状等，约70%左右在确诊时已属晚期（III～IV期）。患者5年生存率徘徊在19%～40%左右[1-2]。目前临床常用的治疗方案以手术治疗为主，术后辅以化疗、放疗等综合性治疗方法。临床上常用初次肿瘤细胞减灭术（PCS），最大限度的切除盆腹腔内的肿瘤病灶，使残留肿瘤病灶直径≤1cm，或肉眼不可见残留病灶[3]。Bris[4]等学者认为，仅有42%的晚期卵巢癌患者能够接受满意的初次肿瘤细胞减灭术，但减瘤的彻底性是晚期卵巢癌预后独立的、重要的影响因素[5-6]。Griffiths[7]等首先使用了新辅助化疗（NACT）治疗晚期卵巢癌。《2012卵巢癌包括输卵管癌和原发腹膜癌临床实践指南》中指出“对于不适合接受手术的明确的III/Ⅳ期巨块型肿瘤患者，可考虑新辅助化疗+中间性细胞减灭术”。新版指南中标明支持证据由2A升为1级。

1 新辅助化疗的概念与优点

广义上卵巢癌的新辅助化疗包括以下几种：①通过活检或腹水细胞学检查证实为卵巢癌后，先行以铂类药物为基础的化疗再行肿瘤细胞减灭术。②初次肿瘤细胞减灭术未能达到理想的标准，术后予以化疗后再次行手术治疗。目前大多数认为的新辅助化疗为第一种情况。

新辅助化疗的优点主要有：①减小肿瘤体积，减轻肿瘤负荷，减少肿瘤与周围组织的粘连，提高肿瘤切除率[8]。②减少术中脏器损伤，减少出血量，缩短手术时间，缩短平均住院时间，减少手术并发症。③术前促进并发胸水、腹水的消退，改善围手术期患者一般状况，提高手术耐受性。

2 新辅助化疗病例的选择标准

对于晚期卵巢癌的患者，选择进行初次肿瘤细胞减灭术或是新辅助化疗仍然存在争议。选择病例需要有经验的妇科肿瘤学专科医师对患者的情况进行全面的评估[10-11]。在进行新辅助化疗前，应该获得充足的病理学证据。

Vergote[12]等学者提出的新辅助化疗的绝对适应症为：①FIGO分期IV期；②肝门、肠系膜上动脉等部位的转移灶>1 g。相对适应症：①弥漫性腹膜转移（>100 g）；②估计转移病灶总量>1 kg；③大的块状腹膜转移灶（>10 g）；④大量腹水（>5 L）；⑤WHO体能状况达到2、3级。以上5个条件中满足其中2项被认为应接受新辅助化疗。Leuven大学医院的学者[13]认为，新辅助化疗的选择标准应为：①病理学诊断的卵巢癌（或输卵管癌）FIGO分期IIIc-IV期。②肠系膜上动脉周围或肝门处的转移灶>2 cm。③肝内转移（多发性转移或数个腹腔外转移灶>2 cm）。④广泛的累及肠道浆膜层，迫使肠道切除长度超过1.5 m。⑤估计转移病灶超过1 kg。⑥患者一般情况无法耐受肿瘤细胞减灭术。

3 实施新辅助化疗前病例评估方法

在实施新辅助化疗前由专业的妇科肿瘤医师对患者进行全面的评估十分重要，避免错误的选择新辅助化疗的病例，导致病情进展，失去手术机会，降低患者生存时间。临床上常综合应用2～3 种指标为新辅助化疗实施提供筛选标准，主要有：

3.1 计算机断层扫描

CT能较清楚的显示盆腔内器官的解剖结构，且能够在CT引导下进行穿刺活检。有研究认为难以达到满意的肿瘤细胞减灭术情况有：CT发现腹膜广泛增厚，或转移至脾、横膈、肝、肠系膜根部、肾上腺、主动脉旁淋巴结等，转移病灶直径>2 cm。

3.2 磁共振成像

MRI主要优势在于提供肿瘤与周围正常组织间的高对比分辨率，对肿瘤结构的描述及分期的判断有重要的指导意义。Kurtz研究发现MRI在卵巢癌分期评估方面的准确度为91%～95%，对于盆腔的转移灶，其敏感性高于CT和超声[14]。但也学者研究发现MRI和CT检查在预测无法切除或难以达到满意减瘤目的方面其准确性差异无统计学意义[15]。

3.3 正电子发射计算机断层成像（PET）

目前认为PET与肿瘤标志物及其他影像学检查相结合，可提高诊断准确性。对于盆腔内淋巴结转移的灵敏度、特异度分别为79%、99%，而MRI为72%、96%，CT灵敏度为47%。检测腹膜转移的灵敏度为72%，而CT为45%[16]。PET的运用将有利于卵巢癌分期的准确性，有利于新辅助化疗病例的选择。但是其是否具有预测满意减瘤效果的作用，仍尚待大样本的研究证实。

3.4 CA125

对于CA125在减瘤手术可行性的预测方面尚有一定的争议。Obeidat[17]等研究认为术前血清CA125水平临界值在500 U/mL时其预测效能最高，CA125低于500 U/mL时，达到满意减瘤术者为73%，而高于这一值时达到满意减瘤术者仅有26%。灵敏性为76%，特异性为73%。Brockbank[18]等学者的研究认为其预测界值应为586 U/mL。目前，有学者对CA125预测手术彻底性提出了质疑，认为晚期卵巢癌手术范围的扩大，CA125不能很好的预测手术的彻底性[19]。由于缺乏大样本的前瞻性研究，单独运用CA125预测晚期卵巢癌患者减瘤手术的满意性还值得进一步研究。

3.5 腹腔镜探查

腹腔镜手术与传统剖腹探查术相比，创伤小。且腹腔镜具有放大作用，更加有利于发现横膈、肝等脏器表面的微小病灶，有助于评估晚期卵巢癌减瘤手术可行性。若腹腔镜发现肿瘤已广泛转移，可先行附件包块切除或肿瘤组织活检，术后根据病理类型和分期考虑进行新辅助化疗。Fagotti[20]等设计了一个评分标准来判断减瘤手术的可行性。①网膜饼状；②肿瘤腹膜转移；③肿瘤横膈转移；④肿瘤肠系膜转移；⑤胃肠道侵润；⑥肝转移。符合以上任一项为2分，总分≥8分被认为无法达到理想减瘤程度。Fagotti[21]等的研究显示利用腹腔镜预测满意减瘤手术的准确率达90%。有研究认为腹腔镜探查后引起腹壁切口和盆腔内肿瘤转移的风险增高，认为 CO2气腹环境在术后穿刺路径肿瘤转移或种植中起到重要作用。但近年来研究发现CO2气腹并非造成卵巢癌腹腔镜术后肿瘤转移播散的原因[22]。

4 新辅助化疗实施方法

晚期上皮性卵巢癌目前常用的化疗方案为卡铂或顺铂联合紫杉醇治疗。紫杉醇联合卡铂与紫杉醇联合顺铂对卵巢上皮性癌的疗效相当[23]，其均为NCCN指南中的1级证据。对于新辅助化疗的疗程数，目前无统一标准，但常用3～4疗程化疗，每3周1次。但也有学者认为1～2疗程较合理，一般不超过3个疗程[24]。术前化疗疗程不宜过多，避免引起患者一般情况下降，无法耐受手术，也不增加术后对化疗的耐药性。应综合患者临床症状、体征及相关辅助检查来评估化疗的反应性及中间性手术的时机。

5 新辅助化疗的效果评价

目前较多的研究认为，新辅助化疗能够增加满意的肿瘤细胞减灭术机会，且围手术期的并发症较初次肿瘤细胞减灭术少，但是患者生存时间与总体生存率较传统的初次肿瘤细胞减灭术差异无统计学意义。2010年，欧洲肿瘤研究与治疗组织（EORTC）进行了一项多中心随机对照实验[25]，纳入718例FIGO分期为IIIc-IV期病例。随机分为初次肿瘤细胞减灭术组与新辅助化疗组。研究发现在接受新辅助化疗后再行中间性细胞减灭术的患者有80.6%达到满意的减瘤程度，而初次肿瘤细胞减灭术组仅为41.6%。另外新辅助化疗组中围手术期并发症发生率明显较低，其差异有统计学意义。但是在中位总生存期上（NACT组：30个月VS PDS 29个月）两组差异无统计学意义。在Melissa[26]等一项6 844例晚期卵巢癌的研究中，4 827（71%）例进行初次肿瘤细胞减灭术，958（14%）接受新辅助化疗，1 059（15%）接受姑息性化疗。60%新辅助化疗病例接受中间性减瘤手术，在手术切口大小、术后感染、胃肠道及肺部并发症发生率均低于初次肿瘤细胞减灭术组，其差异有统计学意义。新辅助化疗与初次肿瘤细胞减灭术对总体生存期影响的差异与卵巢癌的分期以及随访时间有关。Morrison[27]在最近发表的meta分析中也指出在中位总生存期以及生活质量评分上新辅助化疗与初次肿瘤减灭术上无统计学差异。作者同时认为IIIa期和IIIb期卵巢癌标准的治疗方法仍为初次肿瘤减灭术。可能与新辅助化疗组病例分期更晚，围手术期一般情况较差，从而使其预后与初次肿瘤细胞减灭术组相比无明显改善。

总的来说，新辅助化疗是目前晚期卵巢癌的重要治疗手段之一，多数的研究都证实了新辅助化疗可以提高肿瘤细胞减灭术的满意率，减少围手术期并发症的发生。但对于是否能延长生存时间尚存在争议。目前两个更大样本量的前瞻性随机对照研究已经完成，结果将于近期公布。相信更多的大规模多中心随机对照临床试验以及循证医学证据能够使新辅助化疗在晚期卵巢癌的治疗提供更多的依据。

[参考文献]

[1] Fotopoulou C，Savatis K.Primary radical surgery in elderly patient’s with epithelial ovarian cancer analysis of surgical outcome and long-term survival [J].Int J Gynecol Cancer，2010，20（1）：34-40.

[2] Tracey EA，Roder DM. Reasons for improved survival from ovarian cancer in New South Wales， Australia， Between 1980 and 2003： Implications for Cancer Control[J]. Gynecol Cancer，2009，19（4）：591-599.

[3] Chang SJ， Bristow RE， Ryu HS. Impact of complete cytoreduction leaving no gross residual disease associated with radical cytoreductive surgical procedures on survival in advanced ovarian cancer[J].Ann Surg Oncol，2012（19）：4059-4067.

[4] Britow RE，Tomacruz RS.Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era： a meta-analysis[J].J Clin Oncol，2002，20（5）：1248-1259.

[5] Du Bois A， Reuss A.Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer： a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials： by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom （AGO-OVAR） and the Groupe d'Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l'Ovaire（GINECO）[J].Cancer，2009，115：1234-1244.

[6] Polterauer S，Vergote I， Concin N，et al.Prognostic value of residual tumor size in patients with epithelial ovarian cancer FIGO stages IIa-IV： analysis of the OVCAD data[J].Gynecol Cancer， 2012，22：380-385.

[7] Griffiths CT，Fuller AF.Intensive surgical and chemotherapcutic management of advanced ovarian cancer[J]. Surg Clin North Am，1978，58（1）：l31-142.

[8] Hegazy MA， Hegazi RA，Elshafei MA，et al. Neoadjuvantchemotherapy versus primary surgery in advanced ovarian carcinomia[J].World Journal of Surgical Oncology，2005，3（1）：57-64.

[9] Pectasides D， Farmakis D，KoumarianouA.The Role of Neoadjuvant Chemotherapy in the Treatment of Advanced Ovarian Cancer[J]. Oncology，2005，68：64-70.

[10] Vergote I， Tropé CG， Amant F，et al.Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIc-IV ovarian cancer[J].New Engl Med， 2010，363：943-953.

[11] Vergote I， Tropé CG， Amant F ，et al. CasadoNeoadjuvant chemotherapy is the better treatment option in some patients with stage IIIc to IV ovarian cancer[J].Clin Oncol， 2011，29（31）： 4076-4078.

[12] Vergote IB，De Wever I，Decloedt J，et al.Neoadjuvant chemotherapy versus primary debulking surgery in advanced ovarian cancer[J]. Seminars in Oncology，2000， 27（3 Suppl 7）：31-36.

[13] Usha Bohra.Recent advances in management of epithelial ovarian cancer[J].Apollo Med，2012，9（3）：212-218.

[14] 崔艳芬，李文华.功能MRI在卵巢癌的临床应用，[J].国际医学放射学杂志，2012，35（4）：357-359.

[15] Qayyum A，Coakley FV，Westphalen AC，et al.Role of CT and MR imaging in predicting optimal cytoreduction of newly diagnosed primary epithelial ovarian cancer[J]. Gynecol Oncol，2005，96（2）：301-306.

[16] Havrilesky LJ， Kulasingam SL， Matchar DB， et al. PDG-PET for management of cervical and ovarian cancer[J].Gynecol Oncol，2005， 97（1）：183-191.

[17] Obeidat B，Latimer J，Crawford R.Can optimal primary cytoreduction be predicted in advanced stage epithelial o-varian cancer Role of preoperative serum CA125level[J].Gynecol Obstet Invest，2004，57：153-156.

[18] Brockbank EC，Ind TE， Barton DP， et al. Preoperative predictors of suboptimal primary surgical cytoreduction in wo men with clinical evidence of advanced primary epithelial ovarian cancer[J].Int J Gynecol Cancer， 2004，4（1）：42-50.

[19] Lu KH， Patterson AP， Wang L， et al.Selection of potential markers for epithelial ovarian cancer with gene expression arrays and recursive descent partition analysis[J].Clin Cancer Res，2004，10（10）：291-300.

[20] Fagotti A， Ferrandina G， Fanfani F， et al. Prospective validation of a laparoscopic predictive model for optimal cytoreduction in advanced ovarian carcinoma[J].Obstet Gynecol，2008，199： 641-646.