现代口服药物的吸收问题及促吸收方法的概述

【摘要】1.2 吸收途径 药物被吸收进入肠黏膜可能通过以下一种或几种机制：跨细胞途径、细胞旁路途径、载体或受体介导的转运。因为载体介导的吸收需要特定的蛋白分子，而通过细胞间紧密连接...

中图分类号：R91 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)08-0355-04

口服药物的生物利用度始终是影响药物吸收的一个重要因素。主要归因于：1)药物不同的生物药剂学性质的影响；2)胃肠道内存在的各种生理屏障的阻碍；3)中西药联用的药物相互作用；4)食物与药物的相互作用。虽然传统吸收促进剂促吸收作用强，但通过溶解膜成分、释放蛋白质和磷脂产生作用，不可逆损伤细胞膜，肠道内毒素及其他物质可能被吸收入血而产生不良反应［1］，从而限制了其实际应用。因此，本文根据药物的不同的生物药剂学特性以及机体的各种生理屏障等因素，探讨药物吸收的主要问题及相应的新型促吸收方法。

1 口服药物的吸收过程及途径

1.1 吸收过程

口服制剂药物经胃肠道吸收由三个连续过程组成：首先，药物从释药系统中释放进入消化液；然后，溶解在消化液中的药物跨过胃肠道黏膜上皮细胞进入门静脉；最后，药物由门静脉进入肝脏，只有未被肝代谢的药物才能进入体循环发挥疗效［2］。

1.2 吸收途径

药物被吸收进入肠黏膜可能通过以下一种或几种机制：跨细胞途径、细胞旁路途径、载体或受体介导的转运。因为载体介导的吸收需要特定的蛋白分子，而通过细胞间紧密连接的旁路途径主要允许水溶性小分子物质通过，且吸收面积很小(约为肠吸收表面积的0.1%)，所以大多数药物是以跨细胞途径吸收的。

2 影响口服药物吸收的因素

2.1 影响药物吸收的生物药剂学性质

2.1.1 药物的溶解性和稳定性

药物溶解性和稳定性是药物吸收第一个过程即药物从制剂释放至消化液到药物跨胃肠道黏膜转运前的这一阶段的主要影响因素。

药物的溶解性直接影响药物从制剂中的溶出速率：对于难溶性或溶出速度很慢的药物来说，从制剂中的溶解释放就成为药物吸收的限速过程；对于溶解性较好、释放较快的药物则有可能造成血药浓度过高或持续时间较短等现象。

药物在胃肠道中的稳定性直接影响消化道内的母体药物量。消化液中的药物有可能因其在胃肠道的不稳定性而发生化学降解或者酶降解以及在肠道下段被细菌菌丛代谢，从而使得母体药量减少，降低生物利用度。

2.1.2 药物的膜通透性

药物吸收的第二个过程为跨胃肠道黏膜的转运。消化道上皮细胞是药物吸收的屏障，药物的跨膜转运能力即药物的膜通透性是这一过程的主要影响因素。不同的转运机制受不同因素的影响，从而影响药物的吸收：如被动转运过程中，药物的理化性质决定了其转运速率。大部分为分子大小适当、氢键势能小和亲脂性好的分子型药物较易通过生物膜［3］。

2.1.3 首过效应

药物吸收的第三个过程――肝提取，是影响首过效应和药物排泄的重要过程，多种药物转运蛋白及代谢酶系在这一过程中起到了非常重要的作用［4］。

3 影响药物吸收的生理屏障

3.1 化学屏障

主要由胃肠黏膜上皮分泌的黏液、消化液等组成，含有胃酸和胰蛋白酶、凝乳蛋白酶等各种消化酶。如蛋白多肽类药物易被胃酸和酶破坏，且相对分子量较大，脂溶性差，难以透过生物膜。

3.2 物理屏障

结构、功能完整的肠黏膜上皮及覆盖于其表面的黏液构成了肠黏膜的物理屏障。黏液层可有效地保护上皮细胞微绒毛免受机械、化学的损伤，同时也是药物吸收的障碍。而细胞膜和细胞间的紧密连接对药物的通透性则是限制药物吸收的主要因素。

3.3 生化屏障

肠上皮细胞的代谢酶和药物外排泵构成生化屏障的重要部分。肠道上皮细胞内的众多代谢酶，如细胞色素P450酶(CYPS)以及葡糖醛酸转移酶(UGTs)等Ⅱ相代谢酶，可将已进人细胞的相应药物代谢，即体循环前代谢(presystemicm etabolism)。P-gp(P-glycoprotein)、MRP(multidrug-resistance associated protein)、MTX(methotrexate efflux system)等外排系统［5］将细胞内的相应药物“泵”出细胞外，从而降低细胞内药物浓度［6］。

4 中西药的相互作用对药物吸收的影响

4.1 中西药联用改变胃肠道酸碱度

含有机酸的中药(如山楂、山茱萸)及其制剂(如山楂丸、六味地黄丸等)不宜与碱性西药(如氨茶碱)合用，因两者可发生酸碱中和，影响疗效［7］；含碱性物质的中药(如煅龙骨)不宜与酸性西药(如阿司匹林)合用，它们可发生酸碱中和，使两者作用受到影响［8］。

4.2 中西药联用产生螯合物

含金属离子的中药及其制剂，不宜与四环素类、大环内酯类抗生素同服，因为多价金属离子能与四环素类等药物分子内的酰胺基和酚羟基结合，生成肠道内难以吸收的络合物，从而降低生物利用度，减弱其抗菌作用［9］；含鞣质的中药(如虎杖)及其制剂，不宜与具有酰胺键或肽键结构的西药(如酶类制剂)配伍，它们会生成鞣酸盐沉淀，影响吸收［10］。

4.3 中西药联用改变胃肠蠕动

含莨菪烷的中药及其制剂不宜与强心苷类药物配伍应用，因莨菪烷类生物碱具有松弛平滑肌、减弱胃肠蠕动的作用，可使机体对强心苷类药物的吸收和蓄积增加，易引起中毒反应［8］。

5 食物对药物吸收的影响［11～14］

5.1 食物-药物相互作用

食物进入胃肠道可以直接与药物发生相互作用而影响药物吸收。食物中的蛋白质和二价、三价阳离子可与某些药物螯合或络合而减少药物吸收。有研究表明， 很少量的牛奶即可明显降低四环素的吸收；茶水中的鞣酸与铁制剂中的铁离子结合，影响铁离子的吸收。食物还可作为机械屏障，阻碍药物经胃肠道黏膜吸收。

5.2 食物改变胃肠道的pH值

空腹时胃液的pH值为0.9～1.5，进食后pH值可增加至3.0～5.0。因为大部分药物呈弱酸性或弱碱性，所以消化道pH值不同，药物的解离度也不同。而且，消化道上皮细胞是一种类脂质，分子型药物比离子型药物易于吸收，故食物通过时会改变胃肠道pH值而影响药物的吸收。

5.3 食物改变胃排空速率

通常情况下，食物可减慢胃排空速率，从而影响药物的达峰时间和作用强度。胃排空速率的减慢对于不同的药物有不同的影响；不同的食物成分对胃的排空速率有不同的影响，稀软的食物较稠厚或固体食物胃排空速率快；对于三大营养成分食物，糖类的排空时间较蛋白质类食物短，而蛋白质类食物较脂肪类食物短。

6 新型促进药物吸收方法

6.1 应用酶抑制剂

蛋白多肽类药物与其代谢酶的抑制剂联用能降低或抑制消化酶的活性。常用的酶抑制剂有甘氨胆酸钠(SGC)、杆菌肽(BAC)、抑肽酶等。刘辉等［15］研究了几种酶抑制剂对胰岛素肠道吸收的影响表明，SGC和BAC等能明显改善胰岛素在大肠位置的吸收。

6.2 药剂学在促进药物吸收方面的应用

6.2.1 工业药剂学中的微粉化技术

随着生物制药技术的发展，大量蛋白质和肽类新药不断涌现。微粉化技术可以实现在保持药物稳定的条件下，提高疗效， 促进吸收。近年来喷雾冷冻干燥法(spray freeze drying method, SFD) 应运而生［16］。SFD 技术制备的微粉多孔，表面积增加, 而松密度减小，有利于制备干粉吸入剂［17］。另外一种先进的微粉化方法是超临界流体技术(supercritical fluids technology, SCF),其优点是：粒径可控，操作条件温和。

6.2.2 物理药剂学中的增加溶解度技术

随着新分子实体(New Moecular Entity,NME) ［18］概念的提出，采用传统的成盐、增溶、助溶和改换溶媒等方法常不能提高难溶药物的溶解度和溶出度。20世纪末期的环糊精包合技术和固体分散体技术在这方面取得了一些成绩。并且将SFD 与环糊精包合技术相结合以改善难溶性药物的溶解度和溶出度，如True等［19］把喷雾冷冻技术与羟丙基β环糊精相结合，以后者为骨架，把达那唑(danazol) 用羟丙基β环糊精包合成微粒。结果表明，达那唑的溶出速率(0.38/min) 明显优于缓慢冷冻干燥制得的微粒(0.170/min)和共研磨微粉(0.036/min)的溶出速率。

6.2.3 生物药剂学中提高药物的透膜能力技术

近年来，在提高透膜吸收方面比较引人注目的是让药物与磷脂结合生成磷脂复合物。磷脂复合物(phospholipid complex)［20］可使药物的性质发生改变。难溶性药物的磷脂复合物一般使药物的脂溶性显著增强，而在水中溶解度或溶出度并没有提高，甚至可能降低。但是由于磷脂与生物膜的高度亲合性，使药物可通过细胞膜，从而提高药物的生物利用度。

7 前药修饰

7.1 增加蛋白多肽类药物的口服吸收

通过对蛋白质分子的侧链基团的改变和蛋白质分子中主链结构的改变，可使胃肠道蛋白酶对其不能识别，防止其在胃肠道内的代谢。Hershfield［21］首次用PEG-ADA治疗ADA缺乏患者，结果表明，PEG-ADA的半衰期显著延长，且无过敏反应。常用的蛋白修饰剂有聚乙二醇(poly ethylene glycol,PEG)、右旋糖苷、肝素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基酸等，其中以PEG类最为常用。

7.2 增强药物脂溶性

增强药物的脂溶性，一方面对那些高水溶性药物，可提高其透过细胞膜屏障的能力，如前核苷酸就是在这些药物的磷酸部位再接上一个可降解亲脂载体所形成的一类前药，它们具有较强活性并可穿越细胞膜［22］。；另一方面也可以增加脂溶性药物的淋巴转运。

8 应用肠道代谢酶和外排泵抑制剂

8.1 肠道代谢酶抑制剂的促吸收作用

在肠道代谢酶中，目前研究较深入的主要是CYP3A 酶系。它们可催化大量结构不同的药物代谢，覆盖广泛的治疗药物，如抗心律失常药、抗真菌药等。CYP3A酶系可被许多结构无关的化合物诱导或抑制。西柚汁能抑制肠道CYP3A 而增加其底物的口服生物利用度。Yoshihiro等［23］发现，柚子汁能使肠道细胞CYP3A4 蛋白的数量明显减少，而肝脏CYP3A 4的活性和肠道P-gp并不改变。

8.2 肠道外排泵抑制剂的促吸收作用

在肠道外排泵中，有关P-gp的报道最多，其底物与CYP3A的底物有很大程度上的重叠，如抗肿瘤药物、激素、免疫抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、地高辛等。而P-gp抑制剂［24］在常用药物中也普遍存在，如抗心律失常药、钙通道拮抗剂、环孢素、激素及抗激素类化合物类等。所以P-gp抑制剂可以影响众多药物的肠道吸收，具有重要意义。

9 结语

口服药物的吸收问题是提高口服药物生物利用度的关键。因此在设计口服给药系统之前，应充分掌握药物的生物药剂学性质，尤其应该重视药物的膜通透性和首过作用等因素对药物跨膜转运和系统前代谢的影响；同时要考虑胃肠道的生理屏障、西药以及食物和药物的相互作用。并以此为基础合理设计口服给药系统并预测制剂的生物利用度。

许多方法可以改善药物口服吸收，提高生物利用度。但是，不可否认，即使是新型的促吸收方法，虽然和传统的吸收促进剂相比，安全性有了极大的改善，但仍然需要不断完善。如何根据药物的不同特性，针对限制其吸收的主要屏障和因素，选择合理的促吸收方法，使药物能更高效低毒地发挥其疗效，仍有待药学工作者的不断实践与探索。

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(收稿日期：2008-06-04)