中药新药临床试验用药品的闭环管理模式研究

摘要 该论文探讨了中药新药临床试验用药品管理的法规和技术要求，分析了管理中常见的问题，提出了建立中药新药临床试验用药品的闭环管理模式，并论述了闭环管理各环节的要求。

关键词 中药新药；临床试验用药品；闭环管理；模式

收稿日期 2013-08-07

基金项目 国家“重大新药创制”科技重大专项（2013ZX09303301）

通信作者 *吴萍，副研究员，主要从事中医药科研和管理工作，Tel：（010）88001362，E-mail：

中药新药临床试验是在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢、排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。中药新药临床试验研究中使用的试验用药品（investigational product）包括试验药物、对照药品或安慰剂，其管理者则包括申办者（sponsor）、药物临床试验机构（drug clinical trial institution）、研究者（investigator）、监查员（monitor）等[1]。由于试验用药品的安全及疗效具有不确定性，试验用药品的科学、规范管理，不仅是保证中药新药临床试验质量的重要环节，也是维护受试者利益的重要保障。因此，有必要明确中药新药临床试验中各方关于试验用药品管理的责任，以及不同阶段、不同环节的管理要求。

1 中药新药临床试验用药品管理的法规要求

现阶段，我国并未建立健全专门的关于中药新药临床试验用药品管理的法规和技术要求，有关内容夹杂在其他法规和技术要求中，规定的内容比较零散。

《药品注册管理办法》[2]第35～36条规定了试验用药品的生产条件、检验方式：试验用药品应当在符合《药品生产质量管理规范》（GMP）的车间制备，制备过程应当严格执行GMP的要求。试验用药品经自行检验、委托检验或指定检验合格后方可用于临床试验。药品监督管理部门可以对其进行抽查检验。

《药物临床试验质量管理规范》（GCP）[1]第6条、第17条、第29条、第37条、第47条、第56～60条、第66条规定了试验用药品管理的基本要求，内容包括：申办者、研究者、监查员参与试验用药品管理的职责；试验用药品制备、包装和标签的要求；试验用药品管理制度和记录系统的要求；临床试验方案关于试验用药品的要求；受试者依从性的要求；双盲临床试验、多中心试验关于试验用药品的要求；剩余试验用药品的处理要求等。

《药品注册现场核查管理规定》[3]第6条规定了试验用药品接收和使用记录的核查要点；必要时，药品监督管理部门可对试验用药品制备条件及情况进行现场核查，对其进行抽查检验。

《中药注册管理补充规定》[4]第20条规定，中药新药临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资料。

为帮助相关人员更好的执行GMP有关章节，美国FDA于1997年2月《新药临床试验用样品制备技术指导原则》，涉及临床试验用样品的成分控制、生产和工艺控制、收率计算、设备的识别标志、包装盒贴签操作、留样、记录保存等内容。我国在制定中药新药临床试验用药品的管理制度时，可借鉴上述指导原则规定的内容。

2 中药新药试验用药品管理常见的问题

近些年，部分参与中药新药临床试验的申办者、药物临床试验机构，根据试验用药品管理的基本原则，建立了符合本单位实际的试验用药品管理制度和模式。但由于缺乏专门的、统一的管理标准和要求，在试验用药品的管理过程中难免出现一些问题[5-7] 。

试验用药品制备管理的常见问题：试验用药品制备的条件和环境不符合要求，以至药物纯度达不到标准，临床试验出现药物不良反应，疗效较对照药差；样品的制备工艺与生产不一致，临床试验难以反映生产样品的安全性及有效性；不同阶段临床试验或不同中心试验用药品的质量差异过大，给临床疗效及安全性的评价带来困难；安慰剂与试验药物的外观性状相差较大，难以有效实施双盲；未根据临床试验需要制备多种供选择的规格等。

试验用药品临床研究管理的常见问题：验收时不核对或不登记厂家、批号、效期；检验报告所检批号非试验用药品批号；试验用药品储藏条件不符合要求；试验用药品过于分散，不便于集中管理；未签署知情同意书就让受试者使用药物；将试验用药品转交非临床试验参加者；药物分发不当，未按药物编号依入组时间顺序发放药物；受试者不依从服药方案或不归还试验用药品；试验用药品的验收、发放、回收数量与病例报告表中记录的数量不相符；无试验用药品管理记录或记录不完整；未保存试验用药品运货单；急救药品超过有效期或试验用药品过期仍用于临床试验；试验结束后在研究机构仍查见试验用药品等。

3 中药新药临床试验用药品闭环管理模式的建立

闭环管理是综合闭环系统、管理封闭原理、管理控制、信息系统等原理形成的一种管理方法[8]。如公司“供、产、销”闭环管理系统[8]，文件制作、发放、传递、复制、使用、保管、销毁的闭环管理模式[9]等。中药新药临床试验用药品的闭环管理，则是通过有效的管理办法和技术手段，确保试验用药品从制备生产，经过供应、验收、储藏、发放、使用、回收等中间环节直至其销毁的过程中，每个步骤都能做到清晰可控。

在中药新药临床试验用药品的闭环管理模式中，申办者负责提供试验药物、对照药品或安慰剂，并保证质量合格；药物临床试验机构负责建立试验用药品管理制度，配备管理人员，并提供必要的软硬件条件；研究者负责试验用药品的使用，并保证其剂量与用法遵照试验方案；监查员负责督促、保证临床试验按方案执行，并核实试验用药品按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回。所有参与试验用药品管理的机构或人员各司其职（图1）。

图1 中药新药临床试验用药品的闭环管理模式

Fig.1 Closed-loop management model of clinical investigational product for new drug of traditional Chinese medicine

3.1 试验用药品的研究 申办者应研究并确定试验用药品的储藏温度、储藏条件、有效期，如为静脉滴注给药产品，应给出重组溶媒、重组步骤及给药装置。在中药新药临床研究过程中，若试验用药品的处方、工艺或规格有调整，则应在使用新制剂前评估这些变更对其安全性和有效性的影响。

3.2 试验用药品的制备 申办者应严格按照GMP规范和相关要求制备试验用药品，软硬件及制备过程均应符合GMP要求，包括相关的厂房、设施及设备的验证工作等。试验用药品的制备应避免生产过程中的交叉污染。申办者应保证试验用药的质量和稳定性，试验用药品只有在检验合格后才能用于临床试验。

3.3 试验用药品的包装 申办者负责对试验用药品做适当的包装与标签。试验用药品一般按每一受试者单独包装。包装的数量包括必要的质量检验和留样用量。所用包装在运输以及不同试验场所的储藏过程中应不发生变质。在运输过程中的任何开启或外包装的撤除行为应当容易识别。不同批次产品的包装材料外观应无差异，避免无意的破盲。标签应当包括但不限于下列信息：申办者、合同研究组织或研究者的名称、地址和电话号码；剂型、给药途径、数量以及在开放试验中药品的名称、标识符和规格或效价；盲法试验中不能直接标出药品名称；批号或确定内容物或包装操作的数字编码；受试者识别码/治疗码以及相关的随访次数；用法说明（可附使用说明书或其他提供给受试者的书面说明）；“仅用于临床试验”或类似字样；储藏条件；有效期等。

3.4 试验用药品的编盲 在盲法试验中，应建立用于试验用药品包装的随机码的生成、保密、分发、处理和保留程序以及解码方法。设盲前应建立并保持设盲和揭盲系统，以保证必要时能够识别已设盲的产品。试验用编码系统应包括在紧急医学情况下能迅速破盲的机制。在双盲试验中，试验药物与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。

3.5 试验用药品的留样 每批试验用药品应按相应法规规定的期限留样。只要产品稳定性许可，应尽可能长时间保留样品至试验数据分析完成，或依现行法规保留，按两者中较长者决定，以保证试验的某一部分得到不一致的试验结果时能够确定产品的身份。试验用药品要有足够的留样，同时保存各批样品分析结果。

3.6 试验用药品的供应 申办者要及时提供具有易于识别、正确编码并贴有特殊标签的试验用药品。提供试验用药品前，申办者应确定该研究已获伦理委员会批准。申办者提供的文件应包括对试验用药品的适当、安全的储藏，分发，从受试者处回收并向申办者归还剩余试验用药品的方法。申办者应保存详细的发货清单，特别要注明发货地址和编号。

3.7 试验用药品的验收 研究者接收试验用药品时，应委派专人进行清点、检查并做好记录。核对的内容包括药品名称、规格、剂型、数量、生产企业等。检查包装及标签是否适当，是否标明为临床试验专用。及时核对检验报告所检批号是否与试验用药品批号一致，记录药品有效期。盲法试验，应检查试验药物与对照药品或安慰剂在外观、气味、包装、标签和其他特征方面是否一致。

3.8 试验用药品的储藏 试验用药品应实行“专人保管、专柜加锁、专用帐册”管理，严格按照申办者确定的条件储藏，如低温、避光、干燥等，并对储藏场所或设施的温湿度情况做好监控和记录，对不符合要求的情况采取相应调整措施。每个试验项目的药品按药品编码独立存放，各项标识清晰明确，避免混淆或误用。定期检查试验用药品的质量和数量，发现问题及时汇报，避免因药品储藏不当或供应不及时而影响试验进程。注重药品效期管理，定期查看是否有近效期药品仍在进行试验。

3.9 试验用药品的分发 研究者不得将整个试验周期的试验用药品一次性发给受试者，也不得提供给受试者以外的任何其他人员。在分发过程中，不允许以任何形式向受试者收取费用。严格执行“三查七对”，保证受试者的姓名、编号与药品编号一致，保证给药途径、剂型、剂量、时间准确。保留试验用药品分发的详细记录，包括受试者的姓名缩写及代码；分发各受试者的数量、包装编号及日期；用药开始、停止的日期；用法用量等。

3.10 试验用药品的使用 研究者应向每位受试者详细解释试验用药品的正确用法、用量和注意事项，确保其按照试验方案用于受试者。研究者应做好试验用药品使用的记录，定期检查药品使用情况，清点药品数量，要求账物相符，若账不符应查找原因并作出说明。试验用药品的用法、用量及使用总量应与受试者用药原始记录、临床试验报告一致。

3.11 试验用药品的回收 临床试验过程中任何原因产生的剩余药品，以及空安瓿或包装应统一回收，集中处理。总的原则是试验用药品的收、发、余、退在数量上保持平衡。若不一致，应及时查找、分析原因并做好相应记录。对于门诊受试者，每次回访时，应详细询问并记录其服药情况，清点剩余药品及空包装数目，记录漏服、多服以及丢失的数目。对于住院受试者，应于用药后24 h内将试验用药品的空包装回收。因破损退回的药品要提供破损残骸。

3.12 试验用药品的销毁 回收的药品和包装积累到一定数量或试验结束后，研究者应将剩余药品退还申办者。申办者应选择适当的销毁方法，避免污染环境。试验用药品的销毁应有见证人，销毁完毕见证人在销毁记录上签字。

总之，试验用药品的规范化管理是确保中药新药临床试验成功的关键环节，只有在试验用药品管理中形成真正的闭环，明确各方责任，统一标准操作规程，才能保证中药新药临床试验各项行为的规范性，不断提高工作效率和提升管理效果，从而保障中药新药临床试验研究更科学、更规范。

[参考文献]

[1] 药物临床试验质量管理规范[S].国家食品药品监督管理局令第3号，2003.

[2] 药品注册管理办法[S].国家食品药品监督管理局令第28号，2007.

[3] 药品注册现场核查管理规定[S].国食药监注〔2008〕255号，2008.

[4] 中药注册管理补充规定[S].国食药监注〔2008〕3号，2008.

[5] 周跃华，朱家谷. 浅谈中药新药临床及药学研究用样品的质量控制[J]. 中国中医药信息杂志，2009，16（12）：4.

[6] 崔岚，吕琳，戴志凌，等. 药物临床试验过程中试验用药品管理的若干问题[J]. 中国药房，2010，21（9）：820.

[7] 曹彩，张欣涛. 实施药物临床试验管理规范过程中常见问题与解决方法[J]. 中国临床药理学杂志，2004，20（4）：312.

[8] 杨世杰，杨志明. 闭环管理原理及其运用[J]. 有色金属工业，1998（11）：4.

[9] 唐迪，魏英. 文件闭环管理模式探析[J]. 情报探索，2010（11）：46.

Closed-loop management model of clinical investigational product for

new drug of traditional Chinese medicine

WU Ping， ZHANG Jian-wu（1. Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China；

2. Beijing Food and Drug Administration， Beijing 100053， China）

[Abstract] This paper discussed the management regulations and technical requirements of clinical investigational product for new drug of traditional Chinese medicine， analyzed some common problems on the management of them， and proposed the establishment of closed-loop management model and management requirements in various aspects.

[Key words] new drug of traditional Chinese medicine； clinical investigational product； closed-loop management； model

doi：10.4268/cjcmm20131731