国内止血药酚磺乙胺的合成工艺概述

摘 要：酚磺乙胺是通过促进凝血过程而发挥作用。临床上用于预防和治疗外科手术出血过多，血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其它原因引起的出血。本品是一种合成止血药，可与其他类型止血药合用。

关键词：止血药 酚磺乙胺 合成

一、引言

酚磺乙胺（止血敏）是一种人工合成的止血药，具有减少毛细血管通透性，能增强毛细血管抵抗力，使血管收缩，缩短出血时间，能促使血小板循环量增加，增加血小板聚集性与黏附性，促使凝血活性物质从血小板释放，加快血块收缩，是临床上常用的止血药。酚磺乙胺止血作用迅速，能维持4～6h[1]，适用于预防和治疗外科手术出血过多，血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其他原因引起的出血，如：脑出血、胃肠道出血、泌尿道出血、眼底出血、齿龈出血、鼻出血和皮肤出血等[2]。静脉注射和肌肉注射酚磺乙胺均可发生过敏性休克[3]。酚磺乙胺可与其他类型止血药如氨甲苯酸、维生素K合用。

二、酚磺乙胺的合成

酚磺乙胺的生产方法有苯醌法和对苯二酚法。其中苯醌法是在二乙胺、乙醇和水的溶液中通入二氧化硫，先制得亚硫酸二乙胺盐，然后在低温下将对苯醌加入亚硫酸二乙胺盐溶液中，反应完毕减压蒸馏回收乙醇，冷却后析出粗品，在水或稀乙醇中加入亚硫酸氢钠及活性炭脱色，精制得产品。对苯二酚法[4，5，6]均是以对苯二酚为原料，与浓硫酸或氯磺酸直接反应生成对苯二酚磺酸，再与二乙胺成盐制得。文献4的方法为：将对苯二酚、二氯乙烷200ml混合搅拌，加热至微回流，于80～85℃滴加浓硫酸（5.3ml，0.096mol），加毕回流反应30min，冷却至室温，分出二氯乙烷，向残留固体中加入50ml蒸馏水搅拌溶解，加入二乙胺（8ml，0.077mol），将混合液减压蒸馏至约一半体积（25ml），将残夜于0℃冷冻1h，析出白色晶状固体，过滤、风干得粗品15.1g，将粗品加入3ml蒸馏水、10ml异丙醇、0.5g活性炭混合回流15min，热滤、冷却至0℃析晶1h，得精品12.8g，mp127～130℃，收率70%；文献5的方法为：在180ml二氯乙烷中加入72g对苯二酚，加热回流，在1小时内滴加浓硫酸，加完继续回流1小时，冷却，分出水层。水层倒入烧瓶中，在水浴中冷却，滴加二乙胺，保持温度小于30℃，加完继续保持一定时间，减压蒸水，当馏出体积达200ml时，停止蒸馏，残夜在冰水浴中冷却，析出固体，过滤得止血敏粗品。将粗品溶于80%异丙醇中，加入少量活性炭，加热后趁热过滤，滤液在冰水浴中冷却，析出固体，过滤，用异丙醇洗滤饼。滤饼在60℃真空干燥，得白色结晶粉末；文献6的方法为：在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的500L 反应罐中，加入对苯二酚50kg，二氯乙烷150kg，开动搅拌，加热蒸馏共沸脱水至无水，然后降温至30℃，滴加氯磺酸50kg，在3 小时内滴完，并用冰水冷却反应，慢慢升温至90℃反应1h，然后降温，分出二氯乙烷，剩余物中加入水36L，使2，5- 二羟基苯磺酸溶解，得到2，5- 二羟基苯磺酸溶液，在装有搅拌、高位槽、温度计的500L 反应罐中，加入2，5- 二羟基苯磺酸溶液，将二乙胺加入高位槽中，2，5- 二羟基苯磺酸与二乙胺的质量比为2：1，边搅拌边滴加，控制温度在50℃以下，30 ～ 45 分钟滴加完毕，反应完毕，降温至0～5℃，使结晶完全，过滤，洗涤，干燥得粗品108kg，收率为90%。将粗品加入脱色罐中，按质量比1 ：0.4 的比例加入纯化水，热溶解完毕后，加适量的活性炭脱色煮沸5 分钟，趁热压滤，滤液冷却至0～5℃结晶，过滤，滤饼用质量百分比浓度为95% 的乙醇洗涤，烘干得干品97.2kg，精制率为90%，产品总收率为81%。

三、讨论

在酚磺乙胺的合成中，以对苯二醌为原料与二乙胺和二氧化硫反应生成的产品成本较高；以对苯二酚为原料，由浓硫酸做磺化剂是，后续的分离纯化困难，副产物多，收率低，三废处理困难，产品质量差，磺化试剂由原来的硫酸改为氯甲酸，减少了磺化剂用量、并降低了反应温度，操作简便易控，同时又提高了收率及产品质量，减少了对环境的污染，降低了成本。

参考文献

[1]黄峻.新编临床药物手册[M] .4版.上海：上海科学技术出版社，2006：784.

[2] 陈新谦，金有豫，汤光主编.新编药物学[M] .16版.北京：人民卫生出版社，2006：569.

[3]梁晓丽，封宇飞.酚磺乙胺致过敏性休克13例文献分析[J] .中国现代医药杂志，2008，10（12）：15～17.

[4] 靳广毅，曾荣华.酚磺乙胺合成工艺改进[J] .现代应用药学，1996，13（4）：17.

[5] 王晓丽等.止血敏合成新工艺的研究[J] .沈阳化工，1996，2：5.

[6] CN 102942509 A.