糖尿病药物大发现

资料支持/（德）恩斯特・博伊姆勒《药物简史》

一个新的时代开始

1936年，赫希斯特化学公司第一次生产出了结晶化了的胰岛素，它是如此纯净，使许多副作用消失。充当胰岛素供给者的，是牛和猪的胰腺，它们借助一种连锁冷却装置被直接供给生产厂家。

胰岛素分子的结构长期无法查明。教科书里说得简明扼要，说胰岛素是一种由氨基酸组成的蛋白质，但是其分子的结构如何，氨基酸如何接连，分子量是多少，全世界的生物化学家都解不开这个谜。英国生物化学家约翰・波特・马丁和理查德・辛格的出现，这种情况才得以改变。他们在40年代初创造了可以在过滤纸上分离不同的氨基酸的纸色层分离法。他们因这一发现1952年获诺贝尔奖。

不久马丁设计出了一台气色层分离仪，这种仪器今天是世界上所有实验室的标准设备之一。

10年耐心工作

借助纸色层分离法分析蛋白分子的氨基酸排列顺序，最成功的是英国生物化学家弗雷德里克・桑格。

桑格是个典型的完全沉浸于自己工作的科学家，他有着强烈的哲学和道德倾向。他的父亲，一位剑桥医生，后来当传教士去了中国。父亲的影响使他拒服兵役。弗雷德里克・桑格不想拿起武器，他对蛋白质，对这一生命物质的基本组成部分特别感兴趣。最后他越来越专注于胰岛素，历时10年之久，桑格发现了胰岛素分子中的氨基酸是如何排列的，他为此获得了1958年诺贝尔奖。1984年他因为分解脱氧核糖核酸（DNA）和确定病毒的基因组成部分的次序，再次和哈佛大学的瓦尔特・吉尔贝特一起共获诺贝尔奖。

虽然驰名世界，他一直在剑桥分子生物学实验所的一间小小实验室里工作。他把成就归因于他成功地几乎完全避开了讲课与耗费时间和精力的行政事物。“一位科学家如果敢碰一项真正艰巨的任务，那么他就不可以心有旁骛。”这意味着完全放弃放松和休闲吗？不，实验室下面剑桥河畔的如画风景和园艺劳动就已经使他身心得到放松。他自1983年退休以来，就再也没有去过研究所。因为这位双重诺贝尔奖获得者并不认为自己是谁也替代不了的。

桑格的分子查明使人们大受鼓舞。人们知道，胰岛素由51种氨基酸组成，它们接合成两条链并由硫桥集合在一起。在美国、中国、英国和德国，研究小组都行动起来了。虽然这分子属于较小的蛋白质化合物，合成却是一项很艰巨的任务。

药片治糖尿病？

另一个成就是在50年代中取得的。用药片取代注射治疗糖尿病，这个观念本身并不新颖。胰岛素出现以后就有把这种药物制成药片的种种尝试，然而这样的努力全都徒劳无功。因为胰岛素是一种蛋白质分子，在发挥作用前就被消化道内的酶分解了。不久有人冒出了这样的问题：胰岛素是唯一能降血糖的物质吗？

检测了许多物质，然而几乎所有的物质都自动被淘汰：它们有太强烈的副作用。这是一种必须终身服用的药剂，副作用是无法容忍的。

化疗剂在青霉素发现以前常常被用来治疗细菌感染。法国奥古斯特・卢巴蒂埃在做动物试验时观察到：磺胺促使胰腺的岛细胞倒出胰岛素。在切除了胰腺的狗的身上，磺胺完全没有作用。

为了研制口服抗糖药，命运选择了一个特殊的切入点――柏林奥古斯特-维克托里亚医院的年轻医生克劳斯・J・福克斯。福克斯不知道法国人大约15年前所做的工作。这些磺胺也不是用来治疗糖尿病，而是用来防治特别顽固的感染的。这是在1954年，随即医院里就响起了警报：接受磺胺治疗的糖尿病人部分显现严重的神经病学的症状：中枢神经系统紊乱，专注力和记忆力衰退。

自身试验弄明白了问题

福克斯是个认真仔细的年轻医生。当这些奇怪的症状在病人身上频频出现时，他决心做自身试验。在服用过这些药后不久，他就开始打哆嗦，他突然紧张不安起来，他的字迹变的潦草了。福克斯很快便猜想，可能是一种低血糖症反应。这一猜测几乎得到了证实，因为这些症状在午饭后便消失不见――通过进食，减少了的血糖含量又升到通常值。

他们小心翼翼地对几个一直只是通过特殊饮食控制病情的糖尿病人试用这种化合物。后来将一直用低剂量胰岛素治疗的病人也纳入检验范围。福克斯向柏林格尔・曼海姆公司作了详细汇报，人们很快就认识到，这种被命名为化合物“BZ55”的物质为治疗糖尿病人提供了怎样的机会。临床试验立刻开始。

在法兰克福的赫希斯特化学公司，化学家们和医学家们也还没有放弃这一希望。合成了一种又一种化合物，最后人们找到了磺胺。狗第一次提供了证明。如果人们给它们每公斤10毫克这种“D860”――赫希斯特当时这样称呼它的磺化尿素――血糖就下降约40%。八九个小时后各种值才又上升到正常标准。

疗效在哪里？

这些治糖尿病的药是如何起作用的？从前公认的原理是：人得糖尿病，是因为胰腺胰岛中的B细胞“罢工”并不再生产胰岛素。这种说法合乎Ⅰ型糖尿病人的情况，然而糖尿病人中的大多数却患Ⅱ型糖尿病，并非患绝对胰岛素缺乏症。后来人们认识到：年纪较大的糖尿病人的B细胞完全有能力制造胰岛素，激素显然只是不能行动起来。但是这件事磺化尿素却办了。

赫希斯特公司和伯林格尔・曼海姆公司1955年将它们的口服抗糖尿病药交给医生。这样一种快速方法今天恐怕是不再可能；因为获得联邦卫生局的批准需经长久的等候时间，而且规模大得多的毒理学和临床的检验也不容许这样做。

赫希斯特把它的磺化尿素叫作“甲苯磺丁脲”，伯林格尔・曼海姆给它的药剂取名“氨磺丁脲”。这些新的药物受到全世界糖尿病学家的积极评价。Ⅰ型糖尿病人虽然必须继续注射他们的胰岛素，但是多数病人已经能够该用药片。

大约10年后，治疗Ⅱ型糖尿病又取得了一个进步。赫希斯特和伯林格尔研制出格列本脲，商品名“格列赫素”。它不仅使现存的胰岛素受体作好吸收准备，而且也提高了细胞上受体的数目，这就使得更多的胰岛素被化合，机体需用的激素少了。

小小的区别：一种氨基酸

几乎与格列本脲在医院里接受检验同时，合成胰岛素也成功了。一个以匹兹堡大学的P・G・卡佐耶尼斯为首的美国工作小组1963年报道了第一个局部合成。从实验室里合成到批量生产一般还要经一段必要时间和高额投资的漫长道路。所以当70年代从美国传来令人振奋的消息时，生产胰岛素的各家大企业都在高度关注。

自弗雷德里克・桑格的胰岛素分子排列顺序列出来以来，人们就知道动物胰腺中的胰岛素和人的激素只有很小区别。就牛胰岛素而言，51种氨基酸中只有3种和人的有区别。就猪胰岛素而言，甚至只有一种氨基酸和人有区别。这种形成“小区别”的氨基酸是分子B链末端的一种丙氨酸。如果这种丙氨酸被酶去除并被氨基酸苏氨酸取代，那么这种胰岛素就不再和人的胰岛素有区别。只要胰岛素从动物胰腺中获得，就总会有经受不住牛胰岛素和猪胰岛素的糖尿病人。1985年获联邦卫生局批准的人胰岛素意味着一大进步。

一种新的药物：阿卡波糖

最重要的任务是避免血糖的较大波动。因为如果这一点做不到，有害的代谢产品便沉积在最细小的血管里。后果就是眼睛，肾和大腿的晚发损害。任何一种别的器官也可能会受损害。糖尿病人必须设法使葡萄糖浓度保持在80毫克/分升至160毫克/分升之间。上限值在饱餐后达到，然后它又迅速降至100毫升/分升以下。糖尿病专家们不仅推荐一种低糖的饮食，而且还建议定时分六七次进餐。

1990年秋，莱沃库森的拜耳股份有限公司推出了一种新的治糖尿病的药，它叫阿卡波糖，商品名“拜糖平”。它阻碍血液中葡萄糖的使用，按照糖尿病学家们的意见，阿卡波糖带来了一个重要的进步，因为许多糖尿病人尽管控制饮食并服用药物，却还是血糖太高或波动太强烈。

拜糖平延缓碳水化合物在小肠内的吸收，阻碍主管碳水化合物消化的酶。因此血糖含量升高就缓慢得多。“向下和向上的极端值被避免，当日血糖值波动被平息。”拜耳的糖尿病专家们断言。

一支钢笔

许多依赖胰岛素的Ⅰ型糖尿病人，一些时候以来一直使用自来水笔大小的注射器，所谓的胰岛素钢笔。它们含有专门的胰岛素制剂。这种“自来水笔”的贮存器含有300单位人胰岛素。一个贮存器够用二至三个星期。激素的剂量通过预先选择来规定，激素通过按按钮进行注射。

胰岛素注射器在一部分病人身上已经被证明是可靠的，它们能够很好地受到病人控制，通过一根导管精确地放出必需的胰岛素剂量。

通过移植得到拯救

不过在某些病人身上，药物不再导致根本的改善，尤其是如果已经发生晚期损害的话。37岁的埃尔克・B自10岁起就患糖尿病，27岁是她第一次被确诊有如下合并症：除了一种眼睛视网膜病以外，她的肾功能也受到损害。埃尔克・B的小腿上形成积水，后来积水蔓延至全身。除了这些沉重的病痛以外还添上了一种神经痛。

1985年她在一张报上读到，某些医院成功实施胰腺和肾组合移植治疗重症糖尿病。她和她的丈夫一起前往慕尼黑格罗斯哈德移植中心。12月，埃尔克・B第一次做透析，以便过滤掉血液中的有毒物质。现在她不仅依赖胰岛素注射，而且也依赖一只人造肾的帮助。1986年1月做了全部移植前的预先检查。

1987年7月28日，慕尼黑终于打来了救命电话，要她去医院。“刹那间我失去了勇气，” 埃尔克・B说，“我甚至害怕了。”手术次日后从麻醉状态苏醒过来时，医生们带来了一个好消息：肾脏正常运转，新胰腺的岛细胞也已经在生产一些胰岛素。

四个半星期后埃尔克出院回家。她不再需要注射胰岛素，不必控制饮食并且不必再接在透析机上了。神经损伤已经明显减轻，埃尔克・B只需服用药片，以避免移植排斥反应。

究竟为什么移植全部胰腺呢，这些岛细胞只占全部胰腺的大约2%--3%。在过去的几十年里，确实有人一再尝试通过移植岛细胞帮助病人，可惜这样的尝试迄今都不成功。