中药制剂逆转肿瘤多药耐药的研究概况

【摘要】 肿瘤的多药耐药(MDR)是至今化疗失败的主要原因,寻找选择性的MDR逆转剂已成为肿瘤药物学研究领域的热点。越来越多的实验与临床研究提示,采用某些中药联合化疗药物能出现的减毒增效效果是逆转肿瘤MDR所致。现就中药制剂逆转肿瘤MDR的研概况作一综述。

【关键词】 肿瘤;多药耐药;中药制剂

据美国癌症协会估计,死于不同程度的耐药的肿瘤患者占90%以上,肿瘤的多药耐药(multidrug resistance,MDR)已成为肿瘤化疗成功与否的关键因素。所谓肿瘤MDR是指肿瘤细胞将抗肿瘤药物作为毒物排出细胞,以免受其损害的生理性保护措施,由于抗肿瘤药物之间结构与作用机制各不相同,而易发生交叉耐药现象[1,2]。在寻找选择性的MDR逆转剂方面,由于中医中药无论在抑制或杀伤肿瘤细胞还是术后调理,减轻放疗、化疗的不良反应,改善患者症状和体征,提高生活质量等方面,均可发挥良好作用。更因中药及其复方制剂由于多种活性成分并存,他们是通过多种途径、多个靶点、多种方式在肿瘤的治疗中发挥作用,因此,更引人注目。现就近年来中药制剂逆转肿瘤MDR的研究概况作一综述。

1 中药血清学

所谓中药血清学,是指将传统的中药体外实验法做了一些改进,克服存在的不足处,成为目前显示出明显的优点的中药体外实验法。许建华等[3]用肠胃清药物血清对人口腔表皮癌细胞株KB-3-1和KB-A-1进行MDR逆转作用的研究,结果显示肠胃清药物血清在一定浓度范围时对KB-3-1和KB-A-1细胞的生长均有抑制作用,且呈剂量依赖性。在对KB-3-1和KB-A-1细胞的生长无毒性的含肠胃清药物血清不同浓度的作用下,阿霉素对KB-A-1细胞的逆转倍数分别达到了2.5倍和5.2倍,而对KB-3-1细胞则不产生逆转作用,认为肠胃清可有效逆转MDR细胞KB-A-1的耐药作用。2005年秦群等[4]采用实验方法研究拮新康药物血清逆转人白血病耐阿霉素细胞株K562/A02细胞MDR的作用机制,结果提示拮新康药物血清能增加ADM在K562/A02细胞内的积聚浓度,并显示拮新康药物血清能抑制K562/A02细胞的增殖,通过降低mdr-1/P-gp的表达逆转K562/A02细胞的MDR。2005年黄程辉等[5]采用人含拮新康药血清对患者骨髓制成的单细胞悬液进行实验研究急性难治、复发白血病患者临床研究发现,拮新康能抑制耐药白血病细胞增殖,并通过降低耐药白血病细胞P-gp的表达逆转MDR。

2 复方注射液

长期以来中药多以复方的形式应用于临床,平时所用的煎剂(多为几味中药合煎),已证实疗效是稳定的。根据目前的制药技术,将几种中药制成注射液已不成问题,现已广泛应用于科研实践中,并取得可喜的结果。如由红参和麦冬等组成的参麦注射液,已广泛用于临床的中药复方制剂,并证实其益气扶正的功效。石宇雄等[6]用参麦注射液观察对人成骨肉瘤MDR细胞株R-OS-732逆转MDR的作用的研究发现,注射参麦注射液后能增加R-0S-732对阿霉素的敏感性,使阿霉素的半数抑制浓度从12.4 mg/L下降至7.21 mg/L,并对阿霉素耐药逆转了1.72倍R-OS-732。同时发现,参麦注射液可提高R-OS-732细胞内化疗药物的浓度,化疗药的毒性作用也随之加大,考虑与胞内阿霉素浓度提高相关。谢勇等[7]用参麦注射液观察白血病耐阿霉素细胞株K562/ADM逆转作用,研究结果发现对阿霉素的耐药性逆转具有部分效果,其机制可能与细胞膜表面P-糖蛋白(P-gp)的高表达部分下调相关。

3 水煎浓缩液

水煎剂是传统使用中药的最多方式,现也被部分实验研究所采用。傅洁等[8]通过研究对人胰腺癌细胞SW1990裸小鼠的抑瘤作用,发现消胰化积复方联合健择对体内人胰腺癌细胞SW1990生长有更强的抑制作用,能部分逆转肿瘤细胞的MDR现象。陈育忠等[9]将扶正固本方(黄芪、党参等)加水煎煮成浓缩液,用于对大肠癌耐药基因MDR-1 mRNA表达影响的体内实验研究,提示扶正固本方能降低大肠癌组织中的MDR-1 mRNA阳性表达,对大肠癌化疗耐药基因具有一定的逆转作用。

4 复方口服液

许建华等[10]观察采用复方肠胃清口服液治疗晚期胃肠癌及对外周血MDR1 mRNA的影响发现,研究组的临床证候、生存质量改善情况均优于对照组,生存期较对照组长,治疗后毒副反应较对照组轻;研究组治疗后外周血MDR1 mRNA和CK20 mRNA水平均低于对照组,认为复方肠胃清口服液对胃肠癌化疗有增效作用,其机制可能与逆转肿瘤MDR有关。李起等[11]使用中药复方肝癌-1号逆转肝癌MDR的实验研究表明,肝癌-1号对HepG2/ADM细胞无明显毒性,可部分抑制HepG2/ADM细胞P-gp合成及MDR1 mRNA的表达,可逆转HepG2/ADM的耐药性。虽只能部分逆转K562/ADM细胞的MD,但由于其组方为低毒的传统抗肝癌用中药,具有价廉、毒性低的优势,作为化疗时联合使用的辅助治疗手段,显然具有推广的价值。丁世凯等[12]选择无法手术切除的晚期原发性肝癌患者86例进行临床研究,采用肝癌-1号(由黄芪60 g,党参15 g,白术30 g及茯苓30 g组成,水煎服,每日1煎)。30 d为1个疗程,连续随访3个疗程,患者死亡治疗自然结束。治疗随访3个月。死亡11例(12%);癌灶完全缓解及部分缓解率为0%,恶化率为10%;病灶稳定率高(76%)。用药前后对比,反映患者生活质量的Kamofsky评分、体质量、每日进餐量均得到提高,VAS疼痛评分下降,差异有统计学意义(P

5 粉剂

夏跃胜等[13]用圣和散(党参、太子参、白花蛇舌草等)经多酶乳化流程水提后,喷雾得干燥粉末,用磷酸盐缓冲液(PBS)溶解,过滤后配制成药液,观察对胃癌SGC-7901/VCR耐药细胞P-gp表达的影响,结果显示其能增强化疗效果与降低P-gp表达,有部分逆转MDR的作用。徐力等[14]用巴豆霜、贝母、桔梗等组成三物白散加味方,并使用该药加入人胃癌SGC-7901细胞中,同时加入MDR单抗,观察MDR基因表达的变化。结果显示该方可降低人胃癌SGC-7901细胞MDR基因表达率,提示应用该方可降低MDR的发生率,临床上可作为MDR逆转剂使用。

6 其他剂型

张寅等[15]采用随机、双盲、多中心的病例对照研究方法,观察“复方浙贝颗粒”配方配合化疗治疗难治性急性白血病发生MDR的临床疗效,结果显示该药与常规化疗方案伍用,可增强化疗药物对白血病细胞的杀伤作用,提高临床缓解率,且具有较好的临床用药安全性。史哲新等[16]采用随机、双盲、对照的研究方法,观察“六神丸”逆转白血病细胞MDR作用效果,采用研究组和对照组分别于治疗前与治疗后对比的结果发现,P-gp阳性表达例数、阳性表达率以及表达指数,治疗组均明显低于对照组,TopoⅡ则治疗组明显高于对照组,两者差异均具显著性(P

7 展望

从以往研究成果可见,中药逆转肿瘤MDR的思路是对的,前景虽然是美好的,但是, 从目前的这些研究结果来看,已经证明具有逆转MDR作用的都以单体中药成分为主,这就失去了中药复方具有的多靶点、多阶段的逆转耐药特性。今后需多用中药复方制剂探索逆转的作用,从以上收集到的资料看中药复方制剂逆转MDR还是不错的,需引起今后探讨的关注。目前大多数的研究多为体外试验,而许多试验结果还需动物实验及临床研究验证,所用中药的逆转剂量,还需结合毒理实验研究结果进行调整。需结合临床资料,大范围地筛选的中药逆转剂,尤其是复方中药逆转剂,对提高化疗效果,延长癌症患者的生存期和生存质量,具有深远的意义。

参 考 文 献

[1] Zeng R, Zhou ZW, Wu CF, et al. Reversal effect of aloe emodin liposomes on cisplatin resistance line A549/DDP human lung adenocarcinoma cells. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi,2008,33(12):1443-1445.

[2] Takara K, Sakaeda T, Okumura K. An update on overcoming MDR1 mediated multidrugresistance in cancer chemotherapy.CurtPharmDes,2006,12(3);273-286.

[3] 许建华,范忠泽,孙珏,等.肠胃清药物血清对人口腔表皮癌细胞株KB-A-1MDR的逆转作用.肿瘤,2005,25(6);562-565.

[4] 秦群,谢兆霞,黄程辉,等.中药拮新康对K562/A02细胞内阿霉素积聚浓度的影响.湖南中医学院学报,2005,25(5):18-20.

[5] 黄程辉,谢兆霞,秦忆,等.拮新康对难治/复发急性白血病细胞增殖及P-糖蛋白表达的影响.湖南中医学院学报,2005,25(1):15-17.

[6] 石宇雄,黄永明,许少健,等.参麦注射液对人成骨肉瘤MDR细胞株R-0S-732逆转用.广东医学,2006,27(8):1200-1201.

[7] 谢勇,王建宾.参麦注射液对白血病细胞多药抗药性逆转作用的实验研究.大同医学专科学校学报,2005,25(2):3-5.

[8] 傅洁,刘鲁明,沈瑾,等.清胰化积方联合健择对SW1990抑瘤及逆转MDR作用观察.中国中医基础医学杂志,2007,13(4):62-67.

[9] 陈育忠,方咏,贾海升,等. 扶正固本方对大肠癌耐药基因MDR-1 mRNA表达影响的实验研究. 新中医,2005,37(9):92-93.

[10] 许建华,范忠泽,孙珏,等.肠胃清治疗晚期胃肠癌及对外周血MDR-l mRNA的影响.上海中医药杂志,2007,41(5):40-42.

[11] 李起,刘作金,张俊,等.中药复方肝癌-1号逆转肝癌MDR的实验研究.消化外科,2006,5(1):70-73.

[12] 丁世凯,游海波,李起,等.中药复方“肝癌-1号”治疗晚期肝癌的初步临床研究. 重庆医学,2008,37(15):1711-1715.

[13] 夏跃胜,王建华,吴永忠,等.圣和散逆转胃癌SGC7901/VCR细胞MDR的研究.中医杂志,2006,47(6):459-460.

[14] 徐力,王明艳,许冬青,等.三物白散加味方影响肿瘤MDR基因表达实验研究.上海中医药杂志,2005,39(8):59-60.

[15] 张寅,李冬云,田邵丹,等.复方浙贝颗粒配方伍用化疗治疗难治性急性白血病临床研究.河北中医药学报,2006,21(4): 9-12.

[16] 史哲新,杨文华,汤毅,等.六神丸逆转白血病细胞MDR作用及相关机制研究.天津中医药大学学报,2007,26(1):11-13.