肿瘤靶向治疗的研究进展

[摘要] 肿瘤是一个多因素导致的疾病，必须从多方面考虑其治疗机制。医学及其相关领域的不断发展，尤其是分子生物学技术，使人们对肿瘤的发病机制有了进一步的认识，专门针对肿瘤的治疗方法也由此而生，即靶向治疗。靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（此位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。本文将对肿瘤靶向治疗的发展现状、作用靶点和机制、存在问题及展望予以综述。

[关键词] 肿瘤靶向治疗；靶点；机制

[中图分类号] R730.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）09（a）-0165-04

[Abstract] Cancer is a disease caused by multiple factors， which must be considered the treatment mechanism from many aspects. The continuous development of medicine and its related fields， especially molecular biology technology， make people have a further understanding about the pathogenesis of tumor and carry on the corresponding treatments， it is the tumor targeted therapy. Tumor targeted therapy is in the cell and molecular level that people use certain specific carriers， drugs or other active substances to selectively transport them to the tumor site， restricting treatment or drug effect as far as possible within a specific target cell， tissue or organ， kill tumor cells specifically and will not affect the normal cells， tissues or organ function. It’s a way to improve curative effects and reduce side effects. This article is to make a review on the development present situation of tumor targeted therapy， the targets and mechanism， existing problems and development prospect.

[Key words] Tumor targeted therapy； Targets； Mechanism

肿瘤的形成过程比较复杂，起初是由于单一基因发生突变而引起的，但是随着其不断生长，引发新的突变，并对药物产生抵抗作用，从而影响肿瘤患者的治疗。而肿瘤靶向治疗及其相应靶点检测，能够提高肿瘤的治疗效果，体现出了肿瘤治疗的个性化，具有重要的临床意义[1]。

肿瘤靶向治疗实际属于病理生理治疗，这种治疗手段主要是利用特殊的药物来紧闭肿瘤发展过程中的关键受体，以此达到纠正其病理过程的目的。近年来针对肿瘤细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的新型治疗方案已逐步从实验室走向临床，具有十分广泛的应用领域，相对于手术、放疗和化疗三大传统治疗手段具有更彻底的治本功效。

1 靶向治疗的作用靶点及机制

1.1 具有靶向性的酪氨酸激酶抑制剂

1.1.1 靶向血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）是从人的血小板中分离出来的促血管生成因子。血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）是一种酪氨酸蛋白激酶受体，具有蛋白质酪氨酸激酶活性，能够促进细胞的趋化、分裂与增殖，在机体的多方面发挥着积极的作用。研究表明，PDGF及PDGFR的过度激活和异常表达可诱导肿瘤新生血管的形成，从而直接或间接地促进肿瘤细胞增殖与迁移。目前，以PDGFR为靶点的抗肿瘤药物在临床也取得了较好的疗效[2]。

伊马替尼（Imatinib）属于苯胺嘧啶衍生物，通过抑制c-Kit子集的突变和PDGFRA而产生抗肿瘤细胞增殖的效应，是第一个针对慢性髓系白血病（CML）致病原因的小分子靶向药物[3]，在其他多种肿瘤的治疗中也取得了不少进展。局限性胃肠道间质瘤（GISTs）通常采取外科手术治疗，但术后复发率却高达35%，且远期治疗效果不理想。伊马替尼的应用改变了GIST治疗的现状，成为不能切除或已发生转移的GISTs患者的新的治疗手段[4]。

舒尼替尼（Sunitinib）是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物，抑制受体酪氨酸激酶被认为可经阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给而“饿死”肿瘤并具同时杀死肿瘤细胞活性，一方面通过抑制血小板生长因子受体（PDGFR-α和PDGFR-β）和内皮生长因子受体（VEGFRl-3）抑制新生血管形成，另一方面又能通过抑制干细胞因子受体（KIT）和类Fms酪氨酸激酶-3（FLT3）直接抑制肿瘤细胞增殖[5]，因而具有这两种抗肿瘤作用机制。舒尼替尼既能直接攻击肿瘤，又无常规化疗的毒副反应，其临床优势是显而易见的，有结果表明，在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，舒尼替尼治疗晚期转移性肾癌的客观反应率（objective response rate，ORR）可达40%[6-7]，疗效良好，并被推荐为一线治疗方案[8]。因此，美国食品药品管理局（FDA）、欧盟和中国SFDA先后批准舒尼替尼用于治疗晚期肾细胞癌[9]。

索拉菲尼（Sorafenib）是一种口服的多靶点多激酶抑制剂，不仅可以作用于C-raf和B-raf，直接抑制肿瘤细胞的生长，还可以作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR），阻断肿瘤血管的生成和转移[10]，间接抑制肿瘤细胞的生长，并且已被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌[11]。索拉菲尼对肝细胞癌的治疗也已取得重大突破[12]，一方面通过抑制VEGFR和PDGFR的表达，阻断下游Ras-Raf-MEK-ERK的通路，抑制肿瘤血管生成；另一方面通过作用于Raf激酶，降低Raf-MEK-ERK通路的活性，抑制肿瘤细胞增殖，显示出其抗肿瘤的活性[13]。非小细胞肺癌的机制之一是由于K-ras突变的增加导致Ras-Raf-MEK-ERK旁路增殖信号的增加，有研究显示，索拉菲尼对这一信号传导途径有抑制作用，因而为非小细胞肺癌的治疗带来了新的契机[14]。

1.1.2 靶向表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）靶向治疗是指以EGFR为靶点，利用EGFR抑制剂特异性的阻断该分子的生物学功能，从而阻断恶性肿瘤细胞的生物学行为[15]。以吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib）为代表的表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为肺癌的治疗开辟了蹊径，并且已被FDA批准用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC），Gefitinib还获得包括日本、澳大利亚等27个国家的批准，我国也于2005年2月批准了Gefitinib进入临床[16]。EGFR-TKI无论作为一线还是二、三线治疗或维持治疗对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）均有效，不仅具有高度的选择性，能够特异性地阻断EGFR核苷酸的结合，还能抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断大部分下游信号的转导，最终抑制肿瘤细胞的生长，从而发挥抗肿瘤效应[17]。但是EGFR-TKI并非对所有患者都有效，一些患者经过一定时间的治疗后甚至出现了耐药现象，有研究显示这与EGFR基因的二次突变关系密切[18]。因此探讨EGFR基因突变与EGFR-TKI获得性耐药的关系，有助于了解肺癌靶向药物的耐药机制，从而为指导临床治疗提供更有效的方法。

1.2 针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体

单克隆抗体（Monoclonal antibody）简称单抗（McAb），指由单一B细胞克隆所产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的特异性抗体。其作用机制一般认为是通过阻断免疫系统的一种重要的胞浆或受体-配体相互作用，经抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）两种免疫机制实现杀灭肿瘤细胞的目的。研究显示，有些肿瘤细胞的生长、扩增和分化需要各种生长因子的刺激，而这些生长因子与肿瘤的浸润、转移和血管生成有关，单抗可与这些生长因子发生拮抗作用并与其受体结合，使得这些肿瘤细胞因得不到生长因子的刺激而死亡[19]。

用于治疗疾病的单抗制品统称为单抗药物，抗肿瘤单抗药物包括抗肿瘤单抗和抗肿瘤单抗偶联物或称免疫偶联物两大类。人鼠嵌合抗体及人源化抗体和人抗体相关技术的突破和成熟，成功克服了鼠源性抗体在人体中产生HAMA的问题，从而使靶向肿瘤的单抗治疗能够广泛应用于临床，而抗体库的建立和筛选更是使人们可以直接获得特异性强和亲和力高的单克隆抗体[20]。

在过去十年中，单克隆抗体已经实现临床应用并且成为肿瘤治疗的主要药物。达利珠单抗（Daclizumab）是一种靶向CD25（IL-2Rα）的人源化IgG1单克隆抗体，能消耗转移性乳腺癌患者的调节性T细胞，用于治疗脑胶质瘤、乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病[21]。

易普利姆玛（Ipilimumab）是一种靶向细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）拮抗性抗体，能有效阻滞CTLA-4分子。CTLA-4会影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力。易普利姆玛与CTLA-4结合并阻碍后者与其配体（CD80/CD86）的相互作用。阻断CTLA-4可增加T细胞的活化和增殖，从而能有效地激活机体的抗肿瘤免疫反应。FDA已于2011年3月25日批准易普利姆玛（商标名称为Yervoy）用于治疗晚期黑色素瘤，其临床研究结果显示，易普利姆玛能有效延长晚期黑色素瘤患者的生存时间[22]。

贝伐单抗（Bevacizumab）是一种抗VEGFA的抗体，通过阻止VEGFA结合到它的受体而隔离VEGFA[23]。Ramucirumab（IMC-1121B）是一种能阻断VEGFR-2的全人IgG1抗体，能够治疗转移性胃癌，研究显示其提高了患者的整体存活率，同时延长了无进展生存率[24]。

EM164是人源化的抗类胰岛素生长因子受体（IGF-IR）抗体，在体外通过IGF-IR抑制信号，延迟体内人胰腺癌和神经母细胞瘤异种移植物的增长[25]。Dalotuzumab（MK-0646）是另一种人源化的IGF-IR抗体[26]，对乳腺癌和肺移植瘤有抗肿瘤疗效，目前在临床试验中用于治疗乳腺癌，肺癌和结肠癌。

1.3 针对某些原癌基因和抑癌基因的治疗

B细胞特异性莫洛尼白血病毒插入位点1（bmi-1）是多梳基因家族的一种转录抑制因子，目前是一种公认的原癌基因。研究表明，bmi-1基因表达异常与人类多种肿瘤的发生、发展、侵袭、预后等多项病理指标有很高的相关性，不仅能够促进肿瘤细胞的耐药、增殖和克隆形成等恶性生物学行为，还可诱导细胞永生化，对肿瘤干细胞的功能和更新起着重要作用。因此，bmi-1基因逐渐成为一种潜在的肿瘤治疗靶点[27]。

RNA干扰（RNA interference，RNAi）是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。由于使用RNAi技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达，（长度超过三十的dsRNA会引起干扰素毒性）所以该技术已被广泛用于探索基因功能和恶性肿瘤的治疗领域。研究显示，通过siRNA技术降低bmi-1基因的表达后，肿瘤的分化、克隆、迁徙与转移能力随之减弱，并且能够导致肿瘤细胞的衰老和凋亡，增加其对细胞毒因子及放疗的敏感性[28]。Cao等[29]采用siRNA技术减少HT1080纤维肉瘤中bmi-1的水平，结果不仅抑制了体外肿瘤细胞的增殖，还引起了肿瘤细胞的衰老；Xu等[30]采用类似方法下调人乳腺癌细胞MCF-7中bmi-1的表达后，发现体内外细胞的增殖均受到抑制，细胞周期停滞在G0/G1期，同时还导致了细胞的凋亡。

maspin（mammary serpin）基因，又称为serpinB5，是一种抑癌基因，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员，能抑制肿瘤细胞生长、侵袭和转移，促进肿瘤细胞凋亡，影响肿瘤血管生成以及增加化疗敏感性，在多种肿瘤细胞中表达减少或缺失，对肿瘤的发生发展及预后有重要作用[31]，可作为潜在的肿瘤治疗靶点。

maspin蛋白表达定位及表达量的变化常作为肿瘤发展和预后的重要指标。maspin蛋白在正常前列腺组织中仅表达于细胞核；在癌前病变或早期前列腺癌组织中，细胞质和细胞核均有表达；在低分化或进展期前列腺癌组织中，则低表达甚至不表达[32]。膀胱癌中maspin蛋白阴性表达的患者，其肿瘤进展率和复发率均比阳性表达的患者高，且总体生存时间短[33]，因此，maspin可以用来判断肿瘤的进展或复发。

研究表明，maspin可以抑制肿瘤细胞的活力和增殖，促进肿瘤细胞凋亡，阻碍肿瘤的发生发展[34]。促进maspin内源性表达或者加入外源性maspin蛋白，均可抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。有报道认为，maspin表达和血管生成密切相关[35]，其可以抑制新生血管形成。在NSCLC中maspin的水平和微血管密度、血管生成拟态呈负相关[36]，说明maspin具有明显抑制血管生成的作用。此外，maspin还具有一定的协同化疗药物抗肿瘤的作用。

1.4 磁性药物载体的靶向治疗

随着纳米技术和医用高分子材料研究的不断发展，磁性纳米微粒作为靶向药物载体正成为研究的热门方向。磁性药物载体具有一定的磁场反应性，可以通过外加磁场准确地靶向病灶部位，提高靶区药物浓度的同时减轻了对正常组织的损伤。现代生物磁学的研究显示，磁场亦具有抑制恶性肿瘤生长的作用，与磁性药物载体联合应用可发挥协同抗肿瘤作用[37]。

纳米技术尤其是磁性纳米颗粒作为靶向治疗载体研究的不断发展，为肿瘤治疗带来了新的思路。磁性纳米颗粒具有良好的生物相容性和高药物负载能力，能在外加电磁场中靶向浓聚，可以使治疗更加准确化，因此受到越来越广泛的关注[38]。黄水仙等[39]将20只BALB/c雌性裸鼠接种于人鼻咽癌细胞CNE-2建立鼻咽癌裸鼠移植瘤模型，以肿瘤体积为标准，随机分成4组，即单纯移植瘤对照组、顺铂治疗组、载顺铂磁性纳米药物治疗组、载顺铂磁件纳米药物联合靶向治疗组，分别进行相应的处理，并利用MRI技术、电镜检测、原子吸收光谱和铁染色检测改性载顺铂磁性纳米药物（CDDP-MNP）在荷瘤小鼠体内的分布情况。其结果表明，载顺铂磁性纳米药物在体外磁场的引导下能聚集于肿瘤组织，发挥良好的抗肿瘤生物学效应，从而为进一步的靶向治疗研究提供实验数据。李坚[40]等采用自行研制的、具有良好肝靶向性的表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒（EPI-PBCA-MNPS），作用于移植人肝癌瘤株的裸鼠模型，并加磁场于肿瘤区，观察EPI-PBCA-MNPS对移植性肝癌的作用。其研究结果表明，EPI-PBCA-MNPS磁性纳米粒在外加磁场的作用下，能够有效抑制人肝癌动物模型的移植瘤，显示出了良好的靶向治疗效应，从而为不能手术切除的肝脏恶性肿瘤提供了新的治疗方法。

2 存在的问题及展望

肿瘤靶向治疗在短短几年内得到迅速发展，但从临床角度看，靶向治疗目前刚刚开始应用，还处于入门阶段。尽管它很有潜力，但并不能代替手术、化疗和放疗等传统的肿瘤治疗方法。虽然肿瘤靶向治疗已经取得了一定的突破，但仍面临许多问题。以单抗为例，尽管单抗药物在体内具有较好的靶向性，能与肿瘤细胞特异性结合，并显示出选择性杀伤作用，而且比相应的游离药物具有更高的疗效或显示较低的毒性，但是其临床应用结果却不理想。为解决单抗靶向药物应用中的问题和障碍，今后应在抗体的人源化、双特异性抗体、寻找新的分子靶点、偶联物分子的小型化、单抗药物的高效化等方面进行集中研究。又如磁性药物，尽管其靶向治疗肿瘤的安全性和有效性较好，但若要广泛应用于临床，也有很多问题尚需解决，比如能否通过改善载体的表面性质以增强其主动靶向性；怎样提高载体的携药率及安全性问题；进一步研究针对不同部位、组织或器官的最佳粒子大小和磁场强度，以及由于肿瘤靶区位置不同而引起的载体分布情况和药物控释的问题；如何降低载体的生产成本，简化生产步骤，为磁性药物的大规模临床应用做准备。

随着现代生物医学技术的发展，肿瘤靶向治疗的研究取得了多项突破，面临的问题也正逐步解决。靶向治疗药物发展迅速，尤其在纳米技术和纳米材料的推动之下更显示出光明的发展前景。相信在可以预见的未来，对肿瘤细胞与组织的靶向治疗，对肿瘤患者的个性化治疗及对肿瘤干细胞的全面深入了解，一定能为攻克肿瘤难题起到积极的作用。

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（收稿日期：2014-05-04 本文编辑：苏 畅）