肿瘤免疫治疗的研究进展

近年来，肿瘤已成为严重危害人类健康第一大疾病。肿瘤的发生是由多因素引起，但普遍认为机体的免疫监视功能障碍是引发肿瘤的关键要素。19世纪后期Coley在肿瘤周边注射细菌产物后，肿瘤组织变小或消失。半个世纪后，Burnet构建了肿瘤免疫监视假说。现在的免疫技术中，小鼠模型证实了免疫功能在癌症进程中的重要性。免疫系统可以通过消除或抑制病毒感染诱发肿瘤的细胞保护机体，及时消除病原体，消除炎症，预防炎症微环境的产生。在细胞应激诱导的基础上，免疫系统能特异性地识别和清除肿瘤细胞的肿瘤特异性抗原或分子，这种现象称为肿瘤免疫监视。新的研究表明，免疫系统也促进了具有逃避免疫识别和破坏能力的低免疫原性肿瘤的出现。在肿瘤发生的免疫中，促使肿瘤免疫监视逃避假说被称为”肿瘤免疫编辑”，在肿瘤发展过程中免疫系统潜在的宿主保护和肿瘤修饰功能。

1.T细胞免疫对肿瘤的作用

CD8+细胞毒性T细胞通过MHC限制和穿孔素依赖的方式来识别和杀伤肿瘤细胞。理论上，肿瘤细胞和（或）肿瘤抗原先由抗原呈递细胞摄取，处理和交叉呈递给T细胞，诱导CD8+T细胞效应。然而，和记忆CD8+T细胞一样，单独经肿瘤抗原特异性刺激的T细胞抗原受体显然对于激活初始CD8+T细胞是不够的。因此，一个共刺激信号（cD28在T细胞上，CD80/CD86在APC上）在完全激活的反应中是很必要的。这导致效应细胞毒性T细胞和记忆性CD8+T细胞增殖和分化不同CD8+T细胞。产生细胞因子如干扰素、效应分子穿孔素和颗粒酶B，能靶向杀伤目标肿瘤细胞。实验表明CD4+T细胞在诱导和维持记忆CD8+T细胞的抗原特异性中的关键性重要作用H。在缺少Th细胞的辅助作用下、记忆性CD8+T细胞能有效的控制肿瘤。特别是Th1细胞分泌高水平的IFN-y、TNF-a、IL-2与CD8+T细胞的细胞杀伤能力配合，并能够诱导MHCI类和MHCII类抗原的上调，从而大大延长了CTL反应持续时间，提高了免疫反应强度。炎性细胞因子IL-2的释放有助于提高肿瘤抗原特异性CTL数量。Thl细胞通过IFN-y的释放直接有助于抗肿瘤免疫，同样，独立的B细胞、自然杀伤细胞或CD8+T细胞能促使TNF-a诱导细胞毒作用。此外，活化的CD4+T细胞依赖MHCll分子的识别肿瘤中浸润的巨噬细胞，转换IL-IO（使M2（促炎）型巨噬细胞转变成IFN-y）生成M1（抗炎）型巨噬细胞。另一方面，调节性T细胞（cD4+CD25+Foxp3+）通过抑制CD4+、CD8+T细胞、DC（树突状细胞）、NK（自然杀伤细胞）在肿瘤部位引起的抗肿瘤免疫反应来抑制自身免疫。抑制细胞因子（TGFB、IL-IO及IL-35）通过穿孔素和颗粒酶一B细胞溶解效应T细胞，IL-2的不足导致调节性T细胞介导的免疫反应受到抑制。此外，其他适应性免疫的细胞（Th2、Thl7细胞、NKT细胞）以及先天免疫系统（DC、NK细胞、髓源性抑制细胞，与肿瘤相关巨噬细胞）对肿瘤免疫监视都具有重要作用。

2.肿瘤免疫疗法对肿瘤的作用

目前肿瘤的治疗除了外科手术外，一般分为五种不同的类型：放射疗法依靠射线的能量杀死肿瘤细胞，或促进肿瘤细胞基因突变导致细胞死亡；化疗是通过化学药物促进细胞的毒性，干扰细胞分裂和DNA合成；激素治疗是采用药物通过激素受体对肿瘤细胞的生长、存活信号进行干扰；靶向疗法，采用新的群体抗体或小分子激酶抑制剂组成，作用于明确意义的癌症特定目标增长信号通路；免疫治疗，诱导和（或）补充抗肿痛的免疫反应。其中免疫疗法在癌症抗癌治疗中次于基础的外科手术。

许多研究资料显示，在自发性缓解或发生免疫抑制出现肿瘤特异性抗原及高淋巴细胞百分比的患者的发病率较高，这个现象给肿瘤药物开发和治疗带来很大影响。肿瘤免疫疗法在恶性肿瘤治疗中具有较强的作用，通过细胞毒性T淋巴细胞反应治疗在特异性免疫系统中具有明显的优势。然而，由于肿瘤细胞经常干扰抗肿瘤免疫反应，免疫治疗不得不制定新的策略以克服这一障碍。研究显示，黑色素瘤患者身上存在肿瘤特异性免疫应答，免疫疗法对黑色素瘤具有一定的缓解作用，但总的来说，一般使用人群的疗效仍旧处于一个低的阈值。另外疫苗、细胞因子、抗体、免疫位点阻断抑制剂、过继免疫疗法和嵌合抗原受体修饰T细胞疗法等方法可以增强免疫系统对抗肿瘤。

近年来，出现了保瘤预防性疫苗。如预防人状瘤病毒感染的四价HPV疫苗、以抗原提呈细胞为基础的治疗性疫苗，如树突状细胞导致对肿瘤抗原发生特异性免疫反应，Sipuleucel-T细胞免疫法。Sipuleucel-T的成功鼓励其他治疗前列腺癌疫苗的研制，包括基于GVAX-PCa的前列腺肿瘤细胞和病毒疫苗Pmstvac。肿瘤细胞疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗、树突状细胞疫苗都可诱导免疫应答，但他们获得的临床反应上基本是不成功的。多年来研究证明肿瘤细胞在肿瘤部位以不同的方式抑制免疫系统，实际上接种疫苗几乎是没有效果的。

细胞因子可直接调节免疫反应，并可作为生物药物。两种常用的细胞因子疗法是干扰素对抗白血病、肉瘤、淋巴瘤、慢性粒细胞性白血病和黑色素瘤嗍，IL-2对抗黑色素瘤和肾细胞癌。然而，IL-2可引起的严重副作用，其从毛细血管渗漏，导致液体溢出到内脏器官从而损害内脏的功能，导致发热、畏寒、乏力、关节痛等。最常见I型干扰素的系统毒性反应包括疲劳、厌食、肝毒性、流感样症状和严重的抑郁症等。“用单克隆抗体的被动免疫治疗（单克隆抗体）”，拮抗肿瘤细胞表面的特异性抗原，或直接刺激免疫反应和肿瘤疫苗一同起抗肿瘤治疗作用。近年来，FDA批准许多治疗性抗体如CD20、表皮生长因子受体和血管内皮生长因子。在过去10年使用单克隆抗体作为”生物制剂”治疗癌症成为取得了较大的成功。

与单克隆抗体靶向治疗肿瘤细胞相比，免疫检查点疗法以增强抗肿瘤免疫反应为靶向调控途径，已经取较了显著的进展，并且在抗肿瘤中提供了“全新”的处理方法。免疫系统有多个可以作为保护自身免受攻击的正常细胞的检查点。癌细胞显然利用和搭便这些免疫检查站，避免被免疫系统攻击。一些免疫检查点阻断剂如CTLA-4和PD-1抗体已被FDA批准用于临床黑色素瘤的治疗，另外PD-L1的配体、TIM3可能会在不久的将来也会应用于临床。

过继性T细胞疗法依赖于体外扩增内源性肿瘤反应性T细胞（主要是CD8+细胞毒性T细胞），这是从癌症患者体内获得的、培养，然后重新诱导肿瘤免疫发生机制。过继免疫疗法使用体外扩增的T细胞可以诱导黑色素瘤患者的肿瘤消退。肿瘤抗原特异性T细胞受体转基因T细胞已被用于治疗黑色素瘤或B细胞淋巴瘤，从而绕过需要体外扩大的肿瘤特异性T细胞。然而，过继免疫疗法的效果被（负）荷（肿）瘤宿主的免疫抑制机制所限制，虽然肿瘤特异性免疫反应有一定的疗效，但只在一小部分患者身上有较好的疗效。与过继免疫疗法一致的，最近出现了一种被称为嵌合抗原受体修饰T细胞疗法的新型的免疫疗法，T细胞从病人的血液中清除后，转为有特异性抗原受体，这种受体在癌细胞表面表达特定的肿瘤抗原的基因。这种基因修饰过的细胞扩增后，并注入病人的血液，他们诱导针对癌细胞的免疫攻击。嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞疗法结合化学疗法通过体外重新编程事先清除的T细胞治疗（急性淋巴细胞白血病），CDl9抗原特异性的嵌合抗原受体基因被转换。该疗法是首次治疗复发的成人和儿童患者，其中88%的患者达到缓解。

癌症免疫治疗的方案：有效的肿瘤免疫监视过程中，先天免疫和适应性免疫细胞消灭肿瘤在肿瘤微环境的发展。如果这个过程是不成功就会出现临床相关肿瘤免疫逃避和肿瘤转移。事实上，某些类型的癌症，包括黑色素瘤和肺癌已被定义为免疫原性疾病。因此，靶向免疫细胞的概念就是为了减少肿瘤的癌细胞通过如CTLA-4和PD-1顺利地转化为临床，导致一小部分患者生存期延长的免疫检查点阻断。以长期生存率无进展而探索新的肿瘤免疫治疗途径为终极目标，且对强化患者的免疫系y抱有很高的科学兴趣，近年来新发现的一些替代免疫疗法和潜在药物靶点有望在未来给临床患者的治疗效果带来很大的希望。