肿瘤干细胞研究进展

【中图分类号】R735.7 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2010)04-0051-01

【摘要】肿瘤干细胞是在肿瘤中具有自我更新能力并能够产生特异性肿瘤细胞的细胞。近年来,越来越多的学者认为肿瘤干细胞的是恶性肿瘤复发和转移的根源。随着研究的深入,肿瘤干细胞的靶向治疗为恶性肿瘤的治疗带来了新的希望。本文对近年来肿瘤干细胞的研究现状作以综述。

【关键词】肿瘤;肿瘤干细胞

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一类疾病,虽然现在肿瘤的诊断和治疗水平已有了极大的提高,但肿瘤的复发和转移仍是导致肿瘤治疗失败及病人死亡的一个重要原因。因此,如何尽早地发现恶性肿瘤并预防其转移已经逐渐成为医学领域的一大热点。许多研究表明肿瘤细胞在增值和分化等方面与干细胞有着极为相似的地方,在几乎所有的肿瘤中都潜伏者极少量的肿瘤干细胞,而这些肿瘤干细胞很可能是导致肿瘤复发和转移的根源,因此研究肿瘤干细胞对未来肿瘤的诊断、治疗将产生深远的影响。

1 肿瘤干细胞由来

肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)是在肿瘤中具有自我更新能力并能够产生特异性肿瘤细胞的细胞。40年前,Hamburger等[1]对来自肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤的肿瘤细胞进行体外培养,发现仅有1/5 000~1/1 000的肿瘤细胞能形成克隆,这表明不是全部的肿瘤细胞可以形成肿瘤,而是仅有极少数肿瘤细胞才具有致瘤性。Dick等首次从人急性髓样白血病中分离出白血病肿瘤干细胞,从而证实了肿瘤干细胞的存在。随后研究者们相继在乳腺癌、脑肿瘤及其他系统的肿瘤中找到了相似的肿瘤干细胞,为肿瘤干细胞学说添加了充分的证据。

2 研究现状

2.1 造血系统肿瘤:

白血病是目前公认的由肿瘤干细胞引起的造血系统疾病,也是目前研究比较深入的一类疾病。park等人发现在白血病大鼠中提取的白血病细胞中仅有不到1%的细胞能在体外形成克隆,而且在体内形成克隆的也不过4%,这说明有少数白血病细胞能在体内外增生。Blair等人对急性髓性白血病的研究表明,不同的白血病细胞亚群移植到严重联合免疫缺陷病的裸鼠,其肿瘤细胞成瘤能力差异巨大,大部分的白血病细胞不能有效增殖,仅少数细胞有稳定持续的形成肿瘤克隆的能力。这些细胞的表面标志为[Thy-1-, CD34+, CD38-],约占白血病细胞总数的0.2%-1%,而造血干细胞为[Thy-1+, CD34+, CD38-],两者非常相似。所以,白血病干细胞可能来源于Thy-1-的祖细胞,或者是丧失了Thy-1+表达能力的干细胞[2]。

2.2 脑部肿瘤:

2003年Singh等[3]从多种脑肿瘤中分离出肿瘤源性细胞。这些细胞具有神经干细胞分子标志CD133和巢蛋白,在体外培养可分化形成细胞表型与原位肿瘤类型相同的肿瘤细胞。2004年Galli等[4]将这类细胞注射入小鼠颅内,在活体内产生了与原肿瘤类似的肿瘤,从体内研究进一步证实了脑肿瘤干细胞的存在。

2.3 乳腺肿瘤:

2003年,AI-Hajj等[5]从人的乳腺组织中分离出预期的乳腺癌起始细胞(Breast Cancer-Inition Cell, BrCa-IC)。他们从乳腺癌的组织或胸水转移癌细胞中,根据细胞表面特异性的标志分离纯化出乳腺癌干细胞。这种细胞以in-ESA+CD44+CD24-/low为特异性细胞表面标志,虽然只占小鼠移植乳腺癌的2%,但其致瘤能力比未分类细胞大50倍,即只需200个此种细胞便可在小鼠乳腺中形成肿瘤。AI-Hajj等在接下来的实验中用Lin-ESA+CD44+CD24-/low细胞免疫小鼠,发现新形成的肿瘤与原来肿瘤的表型异质性相似,而且也仅Lin-ESA+CD44+CD24-/low细胞具有致瘤源性;与之相对的是,即使移植数千个其他表型的癌细胞,也不能形成移植肿瘤灶,这便充分证明了在NOD/SCID小鼠所形成的肿瘤灶内既包括这群肿瘤源性细胞,又包括其他表型的肿瘤细胞。

2.4 胰腺癌:

胰腺癌细胞表面分子CD44、CD24和ESA的表达也存在异质性。Li等[6]研究发现,从患者原发性肿瘤中分离出的胰腺癌细胞通过三种表面标志分子CD44、CD24及ESA进行分选后,接种至NOD/SCID小鼠中观察其成瘤性。结果显示,未经过流式分选的细胞在102~104个细胞范围内,接种后连续观察16周均无明显的肿瘤形成。而经过CD44、CD24和ESA分选后的细胞致瘤性明显增强,其中CD44+CD24+ESA+的胰腺癌细胞虽然所占的比例很少(占0.2%~0.8%),但致瘤性最强,只需100个即可在NOD/SCID小鼠中形成肿瘤,并且在小鼠体内连续传代的肿瘤中,这群细胞的比例不发生改变。不仅如此,CD44+CD24+ESA+胰腺癌细胞作为胰腺癌干细胞的这一特征在组织学中也得到证实。CD44+CD24+ESA+胰腺癌细胞形成的移植瘤与患者的原发性肿瘤相比不仅病理表现十分类似,而且胰腺癌分子标志物的表达类型也非常相近。这些均说明CD44+CD24+ESA+胰腺癌细胞具有自我更新和多向分化等干细胞特征。

此外,在肺癌、肝癌及前列腺癌中也已进行了肿瘤干细胞的研究,更进一步证实肿瘤干细胞是肿瘤发生的根源。

3 展望

肿瘤干细胞的发现为肿瘤的生长和转移提供了一种新的理论解释,也为肿瘤治疗开辟了一条新的思路。虽然目前针对肿瘤干细胞的研究取得了一些进展,有若干的证据证明了肿瘤干细胞的存在及意义,但肿瘤干细胞领域中还有许多问题有待探索。例如正常细胞是如何转变为肿瘤干细胞的;各种组织的肿瘤干细胞是否来源于同一种源细胞等等。虽然肿瘤干细胞的研究刚刚起步,但是肿瘤干细胞理论确实为肿瘤疾病的攻克及预防提供了可能和希望,相信随着肿瘤干细胞研究的进一步深入,必将引发新一轮临床肿瘤治式及肿瘤靶向用药研发的变革,人类战胜肿瘤疾病的时刻在不远的将来定会实现。

参考文献

[1] Pierce GB.Teratocarcinoma:model for a developmental concept of cancer[J].Curr Top Dev Biol,1967,2(2):223-246

[2] Shizuru JA,NegrinRS,Weissman IL.Hematopoietic stem and progenitor cells: clinical and preclinical regeneration of the hematolymphoid system[J].Annu RevMed, 2005, 56: 509-538

[3] Singh SK,Clarke ID,Terasaki M.Identification of a cancer stem cell in human brain tumors[J].Cancer Res,2003,63(18):5821-5828

作者单位:110000 辽宁省沈阳市中国医科大学