国产氯吡格雷在冠状动脉分叉病变双药物洗脱支架植入术后的疗效观察

【摘 要】目的：评价国产氯吡格雷在冠状动脉分叉病变双药物洗脱支架（drug eluting stents，DES）植入术后的疗效及安全性。方法：将2010年1月至-2011年12月入选的83例冠状动脉真分叉病变行双DES植入的患者随机分为两组，国产氯吡格雷（泰嘉）组共41例，进口氯吡格雷（波立维）组共43例，两组患者于双DES植入术前1天均顿服氯吡格雷300mg负荷剂量，序贯75mg/d至少12个月，比较两组患者的临床特征、冠状动脉病变特点及支架植入特征，并进行随访（5―35个月）主要不良心脏事件（major adverse cardiac events，MACE）及出血事件。结果：泰嘉组和波立维组的MACE发生率及出血事件发生率均无统计学差异。结论：国产氯吡格雷应用于冠状动脉分叉病变双DES植入术后患者的治疗是有效、安全的，与进口氯吡格雷相当，但性价比高，可作为进口氯吡格雷的替代用药。

【关键词】国产氯吡格雷； 冠状动脉分叉病变；双药物洗脱支架植入术；主要心脏不良事件；出血事件

【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】1004―7484（2013）09―0009―02

冠状动脉分叉病变占冠状动脉介入治疗的15-30%[1，2]，是冠状动脉介入治疗中最具挑战性的病变类型。随着双支架术式的改进和术者经验的积累，分叉病变双支架植入术的成功率显著增加，随着DES的应用，分叉病变双支架术后再狭窄率大大降低，但支架内血栓形成的发生率明显增加[3]，成为分叉病变介入治疗的难点。大规模临床试验[4]已证实，进口氯吡格雷（波立维）联合阿司匹林，可有效抑制血小板聚集，是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术围手术期和术后防治支架内血栓形成的标准治疗方案[5]。但波立维价格昂贵，对国内众多患者是一个沉重的经济负担。国产氯吡格雷（泰嘉）与波立维的抗栓作用相似，安全有效，但价格相对低廉，性价比高。关于国产氯吡格雷在冠状动脉分叉病变双DES植入术后的应用，目前国内报道很少。本研究采用前瞻、随机对照方法，评价国产氯吡格雷在冠状动脉分叉病变双DES植入术后的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象：自2010年1月至2011年12月在我院行择期双DES植入术的患者共83例，随机分为国产氯吡格雷（泰嘉）组共41例和进口氯吡格雷（波立维）组共43例。

入选标准：有典型的心绞痛症状或明确的心肌缺血依据；经冠脉造影证实为Ⅰ型分叉病变（依据Lefevre分型），主支及分支的目测血管直径均≥2.5mm；每例患者均只有一处分叉病变。每例患者主支及分支各植入1枚EXCEL的药物洗脱支架即可完全覆盖分叉病变。

排除标准（具备以下任何一条件者）：年龄>80岁；预期寿命小于5年；急性心肌梗死；造影显示血栓性病变；慢性闭塞病变；分叉病变处有钙化或扭曲，心源性休克；接受过PCI或冠状动脉搭桥（coronary artery bypass grafting，CABG）术；半年内发生过脑血管意外；肾功能不全；活动性肝病；存在氯吡格雷抵抗；存在抗血小板药物治疗禁忌或无法长期服用抗血小板药物治疗；药物洗脱支架过敏；术中使用过血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。白细胞计数

1.2 双支架技术：根据“CCTV原则[6]”选择双支架术式，包括DK Crush术（双双对吻挤压支架技术）、Cullot术（裙裤式支架技术）、TAP术（T stenting and small protrusion technique）和SKS术（同步双对吻支架技术）。

1.3 用药情况：两组患者PCI术前1天均顿服300mg阿司匹林，泰嘉组顿服300mg泰嘉，波立维组顿服300mg波立维，术后两组均长期服用阿司匹林100mg/d，泰嘉组服用泰嘉75mg/d至少12个月，波立维组服用波立维75mg/d至少12个月。两组患者均常规使用低分子肝素5000U，2次/d，皮下注射，连用5天。其余药物严格按照冠心病二级预防治疗常规使用，并要求患者戒烟、使血压、血糖、血脂达标。

1.4 随访：本研究均随访至2012年12月31日，记录住院期间及出院后主要心脏不良事件MACE事件及不良反应。MACE事件包括心源性死亡、非致死性心肌梗死及靶血管重建（target vessel revascularization，TVR，包括PCI和CABG）。出血事件分为：需停氯吡格雷的出血事件（A型）和无需停氯吡格雷的出血事件（B型）。随访方式为电话询问以及门诊复诊。

1.5 统计学处理：应用SPSS 13.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，进行t检验；计数资料进行χ2检验或fisher精确性检验。应用Kaplan-Meier方法和Log rank绘制无MACE事件生存曲线。以上均以P

2 结果

2.1 临床基线资料及冠脉介入资料比较

两组患者在年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、早发冠心病家族史、左室射血分数等临床基线资料上均无统计学差异（见表1）。两组患者均成功完成冠脉分叉病变双DES植入术，并均成功最终球囊对吻扩张。两组患者冠脉血管分叉病变的分叉角度、类型、参数及双支架手术特征均无统计学差异（见表2）。

2.2 MACE事件及出血事件发生率比较

所有入选病例均进行了随访。两组患者平均随访时间为22.6±7.6月vs 21.3±8.0月，无统计学差异。两组患者的心源性死亡、非致死性心肌梗死、TVR及总MACE发生率均无统计学差异（见表3）。两组患者均无A型出血事件，B型出血事件的发生率亦无统计学差异。应用Kaplan-Meier方法分析提示两组患者随访期间的无事件生存率（见图1）无统计学差异（Log-rank，χ2=0.786，P=0.375）。

3 讨论

冠状动脉分叉病变是指分叉部位2支血管分别或者同时存在>50%的狭窄病变。其中多数为前降支一对角支病变，其次为回旋支一钝缘支病变、后三叉病变和前三叉病变。由于血流涡流及管壁受到的剪切力增加，冠状动脉分叉处易发生动脉粥样硬化。依据Lefevre分型，对于分支直径较大（≥2.5mm）、分支口部或近端显著狭窄、主支严重狭窄、斑块负荷较重的冠状动脉真性分叉病变，应当选择双支架技术（Crush、Culotte、V一支架术、T支架术等）。近年来，随着双支架术式的改进和术者经验的积累，冠状动脉分叉病变双支架植入术即刻手术成功率显著提高；随着DES的应用，分叉病变双支架术后再狭窄率大大降低，但支架内血栓形成的发生率明显增加。分叉病变支架内血栓形成是最易发生心梗、猝死并且严重影响患者预后的PCI术后并发症之一。多重DES金属重叠通常会影响后扩张效果，造成支架贴壁不良，这些因素均可导致血栓的风险增高。我们除了不断提高双支架技术和改良DES外，更重要的是加强抗血小板治疗。

进口氯吡格雷作为第二代ADP受体拮抗剂是目前临床上常用的抗血小板药物，它通过其活性代谢产物选择性且不可逆地血与小板膜表面受体p2y12 结合，阻断二磷酸腺苷环化酶的抑制作用，抑制纤维蛋白原与其血小板受体GPIIb/IIIa 结合，进而抑制血小板聚集。进口氯吡格雷除了能够抑制诱导的血小板活化、聚集及释放反应，还可轻至中度地抑制凝血酶和胶原诱导的血小板聚集，且与阿司匹林联合应用可产生协同作用。大规模临床试验[4]已证实，进口氯吡格雷联合阿司匹林，可有效抑制血小板聚集，是PCI术围手术期和术后防治支架内血栓形成的基石。其安全性亦已经得到临床试验及实践的证实。目前，双联抗血小板治疗（阿司匹林+进口氯吡格雷）已经成为冠状动脉支架置入术后预防支架内血栓形成的标准方案[5]。

目前临床上广泛使用的氯吡格雷片主要有国产氯吡格雷（商品名：泰嘉）和进口氯吡格雷（商品名：波立维）。本研究采用前瞻、随机对照设计，对二组患者在临床基线资料及冠脉介入资料、MACE事件及出血事件的指标进行了初步对比。本研究的结果显示，两组患者的临床基线资料及冠脉介入资料差异均无统计学意义，提示两组患者具有可比性；两组患者的MACE事件及出血事件差异亦无统计学意义，提示在冠脉分叉病变DES植入术后，国产氯吡格雷和进口氯吡格雷同样有效且安全。本研究中，泰嘉组有1例患者于术后13个月猝死，死因初步考虑为靶血管支架内血栓形成所致，波立维组有1例于术后18个月发作急性心肌梗死，复查冠脉造影提示为靶血管支架内血栓形成。以上两例患者均于停用氯吡格雷后当月出现支架内极晚期血栓，预后均不佳。因此，为预防冠状动脉分叉病变双DES植入术后的支架内极晚期血栓形成，有必要更长时间服用氯吡格雷，以强化抗栓治疗。国产氯吡格雷（泰嘉）与进口氯吡格雷（波立维）相比，有效性及安全性相似，但价格相对低廉，性价比高，更长时间服用时患者经济负担相对较轻，可替代波立维，用于冠状动脉分叉病变双DES植入术后的患者。

参考文献：

[1] Steigen TK，Maeng M，Wiseth R，et al.Randomized study on simple versus complex stenting of coronary artery bifurcation lesions：the Nordic bifurcation study.Circulation. 2006 Oct 31；114（18）：1955-61.

[2] Sukhija R，Mehta JL，Sachdeva R.Present status of coronary bifurcation stenting.Clin Cardiol. 2008 Feb；31（2）：63-6.

[3] Nakazawa G，Yazdani SK，Finn AV，et al.Pathological findings at bifurcation lesions：the impact of flow distribution on atherosclerosis and arterial healing after stent implantation.J Am Coll Cardiol. 2010 Apr 20；55（16）：1679-87.

[4] 中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会.经皮冠状动脉介入治疗指南（2009）[J].中华心血管病杂志，2009，37（1）：4-25.

[5] 卢春山，周志强，柳景华，等.冠状动脉支架术后进口氯吡格雷（波立维）与国产氯吡格雷（泰嘉）抗血小板治疗的对照研究[J].中国介入心脏病学杂志，2009，17（2）：67-70.

[6] 徐泽升，王炳勋，霍勇.冠状动脉介入治疗的双支架技术[J].中国介入心脏病学杂志，2009，19（3）：156-158.