中药药代动力学研究进展

【摘要】 目前中药药代动力学研究尚处于探索阶段,从上个世纪80年代起中药药动学有了很大的发展。本文综述了一些临床常用中药有效成分的药动学研究进展,从中药特点和研究现状入手,指出了各种研究方法存在的不足,强调应进一步加强对中药的药理学和药物动力学的研究。阐明中药的作用过程和机理,对中医药的现代化目标产生重要影响。关键词中药药代动力学中医药现代化,同时指出了今后中药药动学研究中应该解决的问题。

【关键词】 中药;药代动力学;方法学

药物动力学是应用动力学的原理与数学处理方法,定量地描述药物通过各种给药途径进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律,即研究给药后药物在体内的位置、数量、疗效与时间之间的关系。药物动力学又被称为“药物代谢动力学”、“药代动力学”等,其中“代谢”含义包括了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。药物动力学是一门新兴的介于药学与数学之间的边缘学科,已成为生物药剂学、临床药剂学、药理学、临床药理学、分子药理学、生物化学、药剂学、毒理学等学科的基础推动着这些学科的蓬勃发展。近几十年药物动力学的研究成果对指导新药研究、制定临床最佳给药方案、评价制剂质量、改进药物剂型等方面发挥了重要作用。中药药代动力学,其研究对象是中药及其复方,是指在中医药理论指导下,利用动力学的原理与数学处理方法,定量地描述中药有效成分、有效部位、单味中药和中药复方通过各种给药途径进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律。中药药物动力学对中药现代化和中药走向世界具有极为重要的意义。其研究方法大体可分为:血药浓度法和生物效应法两大类。同时随着中药药代动力学研究的越来越受重视,先进检测技术的不断增加,出现了一些新技术新方法,如临界流体萃取、在体微透析、核磁共振、生物电阻抗、细胞培养研究体外吸收模型、证治药动学[1]、中药血清药理学[2]、中药胃肠药动学等。下面就对常用的药代动力学研究方法进行简要介绍。

1 血药浓度法

适用于有效成分比较明确的中药及其复方制剂,通过中药复方给药后,用现代分析仪器如气相色谱法、气-质联用法、高效液相色谱法或液-质联用等,分析生物样品中有效成分原型或代谢物,进行中药复方的体内成分分析、体内过程和动力学研究。目前用药物浓度法进行药代动力学研究已成为中药复方药代动力学研究的热点,近年这方面的研究报道很多。如报道大鼠口服黄芩汤后用HPLC法测定血浆中的多种成分:黄芩苷、汉黄芩苷、千层纸素A苷、黄芩素、汉黄芩素、千层纸素A、芍药苷、甘草苷、甘草素、甘草酸、乌拉尔甘草次酸、paeonimetabolin-I(PM-I),再分别计算各自的药动学参数[3];用HPLC法测定大鼠口服甘草附子汤后血浆中乌拉尔甘草次酸的药动学参数[4];用SPE和HPLC法研究大鼠口服四物汤后血浆中白花素、芍药苷的药动学特征[5];用LC-ESI-MS法研究大鼠口服黄连解毒汤后血浆中小檗碱、巴马丁的药动学特征[6]。然而,在采用药物浓度法进行中药复方药代动力学研究中,尽管有些报道检测了复方给药后体内多种成分,再对每一种成分逐一进行动力学分析,从而避免了单一成分的药动学脱离了中医药整体观思想,但这些研究仍没有阐明多种成分与复方药效的关系,因此,这种多种成分的药动学研究也难以合理地阐明中药复方的药代动力学特征。中药复方药代动力学研究中,上述常用的药物浓度法也存在缺陷[7]。由于中药复方化学成分的复杂性、中药药效的多效性和中医临床应用的辨证施治及复方配伍的中医特色等特点,使得中药复方药代动力学研究有别于化学药品的药代动力学研究,而有其特殊性和复杂性[8]。

2 生物效应法

适用于有效成分尚不明确的中药及其复方制剂。采用单一组分为指标,用体液药物分析方法求得的药动学参数代表中药整体的药动学有很大的局限性。20世纪80年代初期产生了以药效为指标进行药动学研究的理论和方法,主要包括毒理效应法、药理效应法和微生物指标法。这些方法体现了整体观,从而使中药药动学研究迈向了一个新阶段。

2.1 毒理效应法 该法分为急性累计致死率法及LD50补量法。急性累计致死率法基本原理是将药物动力学中的血药浓度多点测定原理与用动物急性致死率测定药物蓄积性的方法结合起来,即给多组动物不同时间间隔给药,求出不同时间体存百分率的动态变化,由此推算药动学参数。LD50补量法在急性累计致死率法基础上进行了改进,将第2次腹腔注射同量药物改为求测LD50(t)。其优点是结果更精确,误差小;但动物用量成倍增加,操作更加复杂。用此法进行药代动力学研究的有含剧毒药马钱子的九分散和疏风定痛丸,结果表明:兔体内,两者均符合一房室模型;马钱子在体内吸收迅速,而疏风定痛丸吸收较九分散慢,从而降低毒性和不良反应[9],为临床合理用此类中药提供了依据。刘延福等[10]研究附子理中丸在小鼠体内的药动学参数,结果表明:按一级动力学消除,呈二室开放模型。此法观察指标明确,实验操作简便,但只适用于药理效应和毒理效应是同一组分的中药。同时它以药物毒性为主要指标来反映药代动力学规律,不能代表有效量的药代动力学规律。

2.2 药理效应法 基本原理和方法是假定药物在体内呈线性配置,药物在作用部位的药量Q(t)与药物效应强度(E)存在函数关系Q(t)=f[E(t)],而Q(t)又与给药剂量(D)成正比。所以给药后某时刻生物相药量Q(t)与该时刻的效应强度E之间的函数关系便可以用给药剂量D与效应强度E的函数关系D=f[E(t)]来表示,建立“时间-效应曲线”,然后再变换为“血药浓度-时间曲线”,求出动力学参数。该法以越来越广泛地用于中药及其复方制剂地药动学研究中。如富杭育等[11-14]分别以解热、发汗、抗炎、抑制肠蠕动等药理效应为指标,研究了麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮等的药物动力学。卢贺起等[15]以血小板聚集抑制率为药效指标,研究了四物汤的药动学,结果表明:家兔经口服给药后体内过程符合一室模型,t1/2α=0.37 h,t1/2β=0.4 h。药理效应法研究中药复方药动学,更能体现中医药的整体思想,符合中医药的基本理论,是一极具发展前景的方法。但由于生物差异性,以及测定方法的准确度、精密度等限制,所得参数具有表观性;难于找到灵敏又准确地定量疗效的药理指标;而且由于所选药效指标的不同,测得的药动学参数差异较大。

2.3 微生物指标法 其原理主要是含试验菌株的琼脂平板中抗菌药扩散产生的抑菌圈直径与其浓度的对数呈线性关系。选择适宜的标准试验细菌菌株,可以测定体液生物样品浓度,计算药动学参数。王西发等[16]选用金葡菌为试验菌株,用此法测定了鹿蹄草素在兔体内的药动学参数。潘嘉等[17]以抑菌效应为指标,测定川芎挥发油药动学参数,符合一室开放模型。此法适用于具有或以抗菌活性为主要药效的中药制剂,有简便易行,体液用量少等优点。但特异性不高,测定结果包括具有抗菌活性的代谢物;机体内外抗菌效应作用机制的差异、细菌选择的得当与否、可在一定程度上影响药代参数的准确性。

3 PK-PD模型、PB-PK模型的建立及应用

3.1 PK-PD模型应用 药物PK-PD模型[18]反应了药物浓度-时间-效应的三维关系,体现了特定时间内药物浓度与药效之间的关系,故能描述和预测一定剂量下药物的时间-效应过程。药物动力学(PK)解释的是“机体对药物的处置”问题;药效动力学解释的是“药物对机体的作用”问题,将二者分开研究所得到的信息并不全面和充分。与药效或不良反应密切相关的被测药物浓度随时间的变化过程是我们迫切需要掌握的信息,这样的PK研究才有意义;PD研究只涉及时间-效应关系,未涉及到效应室中药物浓度随时间变化的药效变化过程,实际情况中药效峰值出现时间常滞后于血药浓度峰值(药效与血药浓度之间存在逆时针滞后环),孤立的进行PK或PD研究不能阐明药物的体内过程,故有必要建立PK-PD结合模型,对药物的浓度-时间-效应关系进行估算,通过对靶部位药物浓度及药效的关联度分析,评估药物的体内过程。

3.2 PB-PK模型应用 血药浓度法和生物效应法目前占据了复方药动学研究的主导地位。PB-PK模型结构与生物体解剖结构大致对应[19],参数来自生理解剖资料和药物理化性质,PB-PK模型以生理解剖资料和药物理化性质为基础来分析药时数据,且有强大的种属间外推(Interspecies Extrapolation)能力[20],所得参数更具有实际的生理意义,相比房室模型更有优越性和实用价值,可提供其他模型不能提供的参数(如药物在人体器官内的代谢速率常数、进入器官的弥散系数等等),故有必要加强中药复方的PB-PK模型研究以PB-PK模型参数提供更多有实际意义的参数为复方配伍规律进行参考。

4 小结

目前中药药代动力学研究尚处于探索阶段。对中药药动学研究,虽然已经取得了很大进展,但仍然在许多方面存在着问题需要我们去解决。首先对中药的整体观难以把握,目前对于中药复方的研究多数以其中一种或几种成分为代表以此成分的代谢过程来表示整个复方的代谢过程。很明显中药方剂中依靠单一成分作用于单一靶点而发挥全部药效功能的情况很少见,无论复方还是单方都是个复杂的系统,多个成分相互拮抗和协同产生的综合作用。所以在研究中不应背离中医药整体观的理论基础,过分依赖西药化模式和西药植物药的研究思路。其次中药化学成分是复杂和多样的,中药处方的变异性和状态的不可预测性,给药物治疗的物质基础研究带来许多问题,上述对纯化学来源的药物可以分析的方法,还是难以全面认识中药作用的物质基础。还有众多的中药复方虽然临床疗效确切,但长期临床应用是按中医理论和经验用药的,对其作用机制的内涵以及与物质基础的关系,尤其是从药代动力学角度进行研究与国际水平还有相当差距。但是我相信随着药代动力学的不断发展,不断涌现出来的新方法和理论许多新技术如:超临界流体萃取、在体微透析、核磁共振、生物电阻抗、细胞培养研究体外吸收模型等,将会将为单味和复方中药的药代动力学研究开辟了新思路。

参 考 文 献

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