中药单体与骨关节炎软骨细胞凋亡的研究进展

摘要：骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种常见的关节退行性疾病，也是引起中老年人关节疼痛的常见原因之一，严重影响人类健康。近年研究显示，软骨细胞的凋亡在OA的发生、发展中产生了重要影响。因此，研究中药，尤其是中药单体对关节软骨细胞凋亡的影响将有助于OA的防治。为此，本文针对近年来软骨细胞凋亡及中药单体对其作用的研究进展作一简要综述。

关键词：中药单体骨关节炎软骨细胞综述

【中图分类号】R-0 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2013）09-0081-01

1骨关节炎与软骨细胞凋亡

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种临床常见的慢性退行性骨关节疾病，主要累及膝和（或）髋关节。多见于中老年人，女性多于男性。骨关节炎是由有多种病因共同作用的结果，主要表现为关节肿痛和不同程度的功能障碍，严重时导致功能丧失[1]给患者带来了巨大的痛苦。近年来研究显示，细胞凋亡是OA关节软骨退变的关键因素[2]。因此，中药，尤其是中药单体抗软骨细胞凋亡在OA的治疗中的作用也越来越来成为人们研究重点。

2中药单体对软骨细胞凋亡的影响

2.1对细胞因子的影响。目前研究认为，细胞因子是OA的重要致病因素。研究发现骨性关节炎发病过程中关节液中IL-1β、TNF-α等炎性细胞因子水平显著升高，升高程度和软骨破坏程度存在一定相关性。

修忠标[3]等用兔膝骨性关节炎模型，分为鹿茸多肽组和对照组，实验表明鹿茸多肽可抑制膝骨性关节炎过程中软骨细胞凋亡，降低关节液中IL-1β和TNF-α的水平，一定程度上延缓关节软骨的退变。赵东杰[4]用兔膝关节第二代软骨细胞经IL-1β处理，分别于地塞米松、银杏叶提取物共同孵育。发现IL-1β对软骨细胞的增殖有明显的抑制作用；地塞米松同银杏叶提取物均有对抗IL-1β的效应；能显著减少iNOSmRNA、iNOS、NO的生成，以此保护IL-1β损伤的膝关节软骨细胞。刘巍[5]等将IL-1β与姜黄素共育兔关节软骨细胞，结果发现姜黄素对IL-1β诱导分泌的IL-8、NO、PGE2起抑制作用，这可能是姜黄素对软骨细胞具有一定的保护功能的机制之一。丁万军[6]用IL-1β诱导体外培养大鼠膝关节软骨细胞，并不加或加入不同浓度的白藜芦醇（Res）处理，结果发现在IL-1β诱导下软骨细胞iNOs的表达显著增加，而加入Res能明显抑制IL-1β诱导软骨细胞iNOs的表达。这可能是Res保护骨关节炎软骨细胞的机制之一。

2.2对基质金属蛋白酶的影响。软骨细胞依赖生存的细胞外基质（ECM）的降解异常是导致软骨退变的重要原因之一，其中基质金属蛋白酶（MMPs）发挥主要作用[7]。

刘保新[8]等研究显示：25%的当归和0.15%的阿魏酸钠可增加血浆、关节液SOD活性并降低关节软骨MMP-1、Bax的表达，同时使TIMP-1、bcl-2的表达增加，得出当归、阿魏酸钠关节腔注射治疗大鼠OA均有疗效，阿魏酸是当归注射液治疗OA的有效单体成分的结论。杨建辉[9]等发现白藜芦醇可以增加OA患者软骨细胞和IL-1β诱导的OA患者软骨细胞蛋白聚糖mRNA表达，减低MMPs-1、MMPs-3mRNA的表达，达到保护软骨，防止OA的目的。孟祥奇[10]等用黄芪甲苷处理传至第三代的骨关节炎患者的膝关节软骨细胞，发现黄芪甲苷可抑制软骨细胞MMP-1和MMP-3mRNA的表达，这可能是其延缓膝骨关节炎关节软骨细胞的退变的机制之一。陈晓东[11]研究发现鹿茸多肽对软骨细胞去分化现象有抑制作用，对胞外基质中GAG、Ⅱ型胶原和Aggreean蛋白表达有显著促进作用，其作用优于硫酸氨基葡萄糖。

2.3对Bcl-2的影响。现代研究提示：Bcl-2及其家族是调节细胞凋亡的主要基因，其编码的蛋白质作用于线粒体，双向调节细胞凋亡[12]。bcl-2可以抑制细胞凋亡，而bax基因是bcl-2基因家族的一员，其产物是一种与bcl-2同源的相关蛋白，能拮抗后者的生物学活性。

刘弼[13]等研究发现：不同浓度白藜芦醇处理后并用硝普钠（SNP）诱导软骨细胞凋亡，随着白藜芦醇浓度的升高，细胞凋亡相对较少，细胞bcl-2依次增高，而bax逐渐降低，这可能是白藜芦醇抑制软骨细胞凋亡、预防骨关节炎的机制之一。Shang，L.[14]的研究表明阿魏酸（SF）在大鼠OA模型和人软骨细胞中可减少Bax的表达而增强Bcl-2的表达。并呈剂量依赖性抑制病理进程。王静[15]在大白兔OA模型试验中研究发现白藜芦醇（Res）可通过上调bcl-2的表达，下调bax的表达，提高bcl-2/bax的比值，抑制兔实验性OA软骨细胞的过度凋亡，达到保护软骨，防治OA的目的。

3展望

祖国医学对OA的认识历史悠久，将此病归属于“骨痹”范畴，经过历代医家的不断认识和总结，已经积累了大量的经验，形成了一套行之有效的治疗体系，并取得了巨大的成果。然而，近代中医药对OA的实验研究所选取的中药大多为多味中药组成的复方，但在由多味中药组成的方剂中是否所有的中药都具有此作用，还是哪一味中药或者一味中药中的某种成分起主要作用，我们不得而知。而且相关实验多处于低水平的重复研究，且现代基础研究极少。因此，如何更加微观一些，从中药单体入手，尤其是从细胞学、分子生物学、病理组织学等多方位、多角度拿出实验数据来支持中医药的辨证论治已非常迫切，运用中医药和现代医学的各种手段揭示OA作用机理任重而道远。

参考文献

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[2]Kim HA，Blanco FJ.Cell death and apoptosis in osteoarthritis[J].Curr Drug Targets，2007，8（ 2） ： 333-345

[3]修忠标与孙磊，鹿茸多肽对实验性膝骨性关节炎软骨细胞凋亡及相关细胞因子的影响.中国骨伤，2012（5）

[4]赵东杰，银杏叶提取物对白介素-1β损伤关节软骨细胞一氧化氮体系的影响.中医药学报，2009.37（5）：35-38

[5]刘巍，朱雪松，朱新辉，逸弘，杨惠林，姜黄素.对IL-1β体外诱导兔关节软骨细胞分泌IL-8、sICAM-1和NO、PGE2的影响，中国运动医学杂志2012年4月第31卷第4期

[6]丁万军等，白藜芦醇对白细胞介素-1β诱导软骨细胞iNOs表达的影响.武汉大学学报：医学版，2010.31（4）：第458-461页

[7]Robertson CM，Pennock AT，Harwood FL et al.Characterization of pro-apoptotic and matrix-degradative gene expression following induction of osteoarthritis in mature and aged rabbits[J].Osteoarthritis Cartilage，2006，14（5）：471-6

[8]刘宝新，陈廖斌，汪辉，等.当归阿魏酸钠局部用药治疗骨关节炎的实验研究[J].中国矫形外科杂志，2008，16（17）：1316-1318

[9]杨建辉，吕建国，聂会勇，申晓东，白藜芦醇对IL-lβ诱导体外培养人骨关节炎软骨细胞蛋白聚糖代谢的影响.中国现代医学杂志，2012年1月第22卷第3期

[10]孟祥奇等.黄芪甲苷对人膝骨关节炎退变软骨细胞MMP-1和MMP-3mRNA表达的影响.辽宁中医药大学学报，2012（7）：88-90

[11]陈晓东与林建华，鹿茸多肽对体外培养大鼠软骨细胞去分化现象的作用.中国骨与关节损伤杂志，2009.24（8）：第708-710

[12]方红.Bcl一2基因家族与细胞凋亡和皮肤肿瘤[J].浙江大学学报（医学版），2000，29（3）：141

[13]刘弼等，白藜芦醇对硝普钠诱导的软骨细胞凋亡bax及bcl-2表达的影响.中国矫形外科杂志，2012（13）：1235-1238

[14]Shang，L.，et al.，Effects of sodium ferulate on human osteoarthritic chondrocytes and osteoarthritis in rats.Clin Exp Pharmacol Physiol，2009.36（9）： p.912-8

[15]王静等，白藜芦醇对实验性兔骨关节炎软骨细胞凋亡及bcl-2 bax表达的影响.中华风湿病学杂志，2009.13（5）：第305-308