差异导向合成与目标导向合成在药物合成中的应用

【摘要】本文简单阐述了差异性与目标性的导向合成的基本概念，并对这两种合成分别应用于药物合成的效果进行探讨，差异导向合成中的固相合成法主要适用于有机小分子备选药物的合成，对此，研究差异导向合成在药物合成中的应用效果极其重要。

【关键词】差异性的导向合成；目标性的导向合成；药物的合成

【中图分类号】TQ460 【文献标识码】A 文章编号：1004-7484（2012）-04-0690-02

1.差异性的导向合成

差异性的导向合成，是尽可能的获取某个结构上多样性合并复杂性的集合体，这使逆合成分析中的逆向推理无法发挥应有的作用。在差异导向合成中，需设计正向合成的路线，Schreiber提出的“正向合成分析法”，能有效提高合成路线的多样性、复杂性以及效率。其中多样性主要包含3个因素，即为立体化学、分子骨架以及组分的多样性等。Schreiber专门合成一个包含3000多个独特小分子的结构，并利用多种不同的组分进行团化，从而合成得到有机的小分子库，这种组分主要包括：硫醇、伯醇、酸性氯化物以及羟胺等［1］，有效证实了组分的多样性。与此同时，应加强控制试剂分子自身的立体，以逐步实现立体化学的多样化特征。对于差异导向合成的复杂性，主要来自于多数复杂性表现的反应，或者来自于反应底物的构象。在生物学的合成过程中，需借助蛋白和蛋白质之间的密切联合作用，才能有效促进其的合成。然而，在现实操作中，由于各种天然产物的结构较为繁琐，进而阻碍小分子的相互作用，对此，在研究差异合成的复杂性中，应认真分析其的影响因素，以便找出解决的方案。

2.目标性的导向合成

在药物合成的过程中，目标性的导向合成具有长远的发展历程。早在1967年前，Corey EJ等人就已给出逆合成分析的相关原理，并将其选为目标合成分子的主要方法，其合成的原理，并非充分理解及认识反应底物，而是完全掌握产物的结构特征。其次，通过某种方式，将这种目标分子进行拆开，使各个结构的单元，能根据未知或者已知的反应进行组合。经过反复循环，将某个结构复杂的分子，拆分成若干个结构单一的化合物。近些年来，这种合成方法已被广泛运用于各个领域。

3.差异性的导向合成在药物合成中的具体应用

差异性的导向合成在药物合成中受到广泛应用，具体体现于：首先，合成及筛选非聚合有机小分子的化合物。其次，通过固相有机的合成方法加以研制，以下对其的相关应用具体介绍。

咪唑环作为组氨酸与其脱羧基代谢物组氨的重要部分之一，具有特殊的质子承受及供给能力。与此同时，咪唑环对多数蛋白质中活性部分的金属离子具有较强的亲和力，至今已成为多数蛋白质控制剂的药效重点。其中，左旋咪唑在慢性肝炎的药物治疗中受到广泛运用［2］。利用液相合成的方法合成咪唑，将62芴甲氧羰酰氨己酸与羧基苯甲醛固定于Wang树脂上，使其产生相应的一级胺及醛，其次将AcOHN、H4OAc和一级胺及醛进行缩合，最后，利用三氟乙酸CH2Cl2进行洗脱反应物。根据这一方法合成的药物，其的咪唑纯度较高，适用于初级的药物首选。

根据相关实验证明，噻唑二酮的衍生物，具有抵抗细菌、抵抗惊厥以及抵抗糖尿病的作用，其中，罗格列酮与匹格列酮是二期糖尿病的主要药物，目前在市场上较为常见。在这些药物中，其分子结构的固相合成方法报道较多，但多数报道均反映其的合成方法较为复杂或者条件过于苛刻。据相关报道，52芳基亚烷基绕丹宁的固相合成方法，主要包括以下几个方面：首先，将绕丹宁酸依次连接至Rinkamide的树脂与Wang的树脂上，再利用甲基巯基乙酸酯作为咪唑环的代替物，从中取出绕丹宁的那一部分。最后，将化合物中的C25位活性亚甲基［3］，在高温110°C的条件下，选取甲苯作为溶剂，与芳香醛进行缩合。通过此方法合成的52芳基亚烷基绕丹宁纯度较高，生产效率也较为稳定，不因醛上代基团的大小不同而发生改变，非常适用于具有酸碱敏感链接剂参与的反应。

4.目标性导向合成在药物合成中的实际应用

鞭毛虫毒素，简称CTX3C，是腰鞭毛虫进行分泌后的一种毒素，从属于神经毒素，并在400多种鱼的体内均有出现，对此，每年在热带与亚热带地区，均有2万多人由于食用海味而导致中毒。而导致其死亡的原因，主要来自于鞭毛虫毒素。对此，应加强腰鞭毛虫活性的分析及研究，以研制另一种新型的抗体药物。鞭毛虫毒素的分子结构十分复杂，每一个分子结构均由大小不一的元环组成，总共13个元环，其中12个环是顺式的稠合，仅有1个元环是螺旋式的，对此，CTX3C的分子结构，应呈现阶梯状［4］。首先，通过下图化合物中(2)、(3)的选择性，进行乙缩醛化的反应。其次，进行交换的反应，以连接后面的双键，从而得出CTX 3C分子的整体构架，其的产率高达75%。

柳珊瑚酸作为一种活性的物质，是从多种海洋生物中提取而得。其是一种全新的乙酰胆碱酶控制剂，其中的成分能有效治疗老年痴呆症。其的分子含有三环的结构，通过光环化的反应后，能将其的分子简单化成含有苯环衍生物的产物，并将其作为苯与醛的代替物。目标性的导向合成，通常用来合成分子结构较为复杂的药物，或者应用于天然产物的合成中。目标分子经过逆合成的分析后，能将若干个不一样的合成部分，在碎片的偶联反应中结合而成。在目标合成中，应重视反应立体的选择性，但由于分子结构的特殊性，造成研究分子结构的多样性极其有限，进而导致所合成的药物，难以满足有机小分子的合成数量及效率要求差异性的导向合成，便因此应运而成。

5.结束语

目标导向合成是一种常规的合成思维方式，在有机大分子、候选药物以及天然药物的合成中受到广泛应用。然而差异导向合成作为一种新型的合成思维方式，将其应用于有机小分子药物的备选合成中，能在短期内迅速合成及选择较多的化合物，以适应当代药物设计与合成对化学药物多样性的探索需求。对此，差异性的有机合成在药物的研究中占重要地位。

参考文献

［1］ 国海光.醋酸钯合成及其在药物合成中的应用研究进展［J］.广东化工，2010(02).

［2］ 李付刚，陈毕峰.喹唑啉类抗癌药物的合成研究进展［J］.精细与专用化学品，2010(02).

［3］ 宋芸，魏绍川，王永峰，焦淑清.瑞林类寡肽抗癌药物的合成研究进展［J］.合成化学，2010(02).

［4］ 吴磊，肖定军，叶和珏.目标导向合成及差异导向合成在药物合成中的应用［J］.化学世界，2004(11).