中药注射剂临床安全性评价方法比较与分析

[摘要] 中药注射剂在临床上广为应用，尤其在治疗心脑血管疾病、急性感染性疾病、恶性肿瘤等疾病中发挥着不可替代的重要作用。随着中药注射剂临床应用范围的扩大，相关不良事件的报道也日趋增多，中药注射剂安全性问题已经引起管理部门、医护人员和公众的重视。截止到2012年年底国家药品不良反应监测数据库累计收集药品不良反应/事件报告已达500余万份。其中中药注射液不良反应占据了中药不良反应的一大半，如何利用各类流行病学方法分析中药注射剂不良反应数据，为中药注射剂临床使用提供参考是摆在学者面前的重要任务，笔者拟对中药注射剂安全性监测常用的个案评价、集中监测、病例对照等设计进行比较，分析各种方法的优势和不足，为中药注射剂安全性评价分析提供借鉴和思路。

[关键词] 中药注射液；安全性评价

中药注射剂在临床上广为应用，尤其在治疗心脑血管疾病、急性感染性疾病、恶性肿瘤等疾病中发挥着不可替代的重要作用。随着中药注射剂临床应用范围的扩大，相关不良事件的报道也日趋增多，中药注射剂安全性问题也引起管理部门、医护人员和公众的重视[1]。2011年7月1日起实施的新版《药品不良反应报告和监测管理办法》（以下简称《办法》）是我国药品不良反应监测的主要依据，《WHO药物警戒体系草药安全性监测指南》（以下简称指南）是如何在药物警戒体系内开展和实施草药安全性监测的技术指导[2]。但《办法》和《指南》中涉及的安全性评价研究方法内容相对较少。而如何合理的选择有效设计和评价方法开展临床试验并准确评价中药安全性是当前亟待解决的问题。为此本文现将中药注射剂安全性评价常用研究方法做一简要介绍和分析，借以抛砖引玉。

1 个例评价

个例的安全性评价主要基于临床医生治疗过程中填写的药品不良反应报告。个例药品不良反应报告是最基本也是最常见的获取药品不良反应信息的途径。《办法》规定药品生产、经营企业和医疗机构获知或者发现可能与用药有关的不良反应，应当通过国家药品不良反应监测信息网络报告；不具备在线报告条件的，应当通过纸质报表报所在地药品不良反应监测机构，由所在地药品不良反应监测机构代为在线报告。报告内容应当真实、完整、准确[3]。报告内容包括了患者的性别、年龄、所患疾病、既往史、怀疑药品（批准文号、商品名、生产厂家、用法用量、用药起止时间）、合并用药信息、不良事件过程描述及处理以及关联评价等信息。个例评价方法临床适用范围广泛，几乎包括了上市后的所有药品，没有研究时间的限制，是临床获取中药注射液不良反应的主要信息来源。该方法可以及早发现中药注射剂不良反应信号，从而形成第一手资料。长期以来个例药品不良反应报告是发现不良反应的唯一方式，也是最经济的方式，但是该方法缺陷也十分明显，随意性较大，获取信息往往不够完善，其中很多重要信息缺失，如药液滴速、浓度、患者的生物学特征、环境因素、药物质量稳定以及药物联合应用等缺失，往往会导致报告的偏移，造成对中药注射剂归因过度或归因不足，无法准确评估注射剂的危险度和安全性。伴随近年来信息技术的发展，以及国家药品不良反应监测系统全面投入使用，使得报告更规范、更快捷，必须高度重视个例安全性评价的培训和教育，只有及时、准确、完整的个例评价数据，才有可能为中药注射液的临床预警提供有利的信号。

2 个例的集中评价

个例集中评价是通过对同一药品或统一症状或统一剂型等含有一种或多种相似信息的多个单个病例数据的集中综合分析与评价，找出其相关联的信号，识别及挖掘出中药安全性信号[4]。该方法是对一定时期内报道的多个个例不良反应报告进行集中分析，对报告的流行病学数据（患者性别、年龄、体重、过敏史、既往史）、临床数据（症状、体征、处理、转归）、药品数据（通用名、商品名、生产企业、批号、有效期、用法、用量等）、关联性分析数据及报告人进行描述性分析和统计分析，从而计算不良反应发生率、相对危险度，该方法通过对临床用药相关情况进行明确、清晰的描述、剖析安全性症状的发生、发展、预后及药品关联性。目前中药注射剂上市后安全性评价方法主要是个例的集中评价。个例的集中评价可以对同类个例报道再一次评价，可以挖掘或产生ADR信号并提出防范措施及治疗抢救的方法。但同时此类评价具有明显的滞后性。基于的个例药品不良反应报告的系统评价，结论中往往提示，报告质量普遍不高[5-7]，导致不能准确提供预警信号。因此有必要将不良反应进行分类评价，可以集中对其中某一类不良反应比如过敏反应进行集中评价，另外目前学者采用评价方法也多是采用综合文字描述分析，较少利用有效的数据挖掘工具进行数据分析，决策树是一种用树状图展现数据受各变量影响情况的分类预测模型。吴嘉瑞等使用决策树CART算法，发现了穿琥宁注射剂与患者年龄、药物剂型等因素存在的相关性[8]。应用该模型，研究人员可以推断有哪些特征信息的患者更易发生不良反应及不良反应的具体类型[9]。应用此法进行中药注射剂不良反应预警不失为有利工具。

3 集中监测评价

集中监测评价是指用循证的思想，采用临床试验研究及其他流行病学研究的方法进行分析评价[4]。集中监测评价包括了随机对照临床试验、病例对照研究、队列研究等多种设计方法，是目前进行中药疗效和安全性评价主要方法。

3.1 解释性随机对照试验（RCT） 从20世纪40年代链霉素治疗肺结核的RCT和20世纪50年代索尔克（Salk）小儿麻痹症疫苗的RCT开始，医疗卫生领域的研究人员无论测试新药还是评估新医疗保健方法时经常将试验是否为随机对照试验作为判定试验质量高低的标准之一[10]。RCT方法是评价干预效果的最佳设计[11]。目前应用于卫生保健的RCT主要为解释性RCT和正在兴起的实用性RCT[12]。解释性RCT选择的受试者一般为理想人群，纳入标准和排除标准比较严格，对年龄、性别、患者的心理因素、文化背景、合并症、并发症等因素限制较多，避免在受试者纳入的过程中出现选择性偏倚。故以解释性RCT以其严格的受试者筛选标准，使其结论在应用于实际临床环境时受到诸多限制因素。包括中药注射剂在内的所有药物上市前一般都必须经过解释性RCT临床试验的疗效评价，尽管在随机方法、对照选择及盲法设计方面不断采用新的方式，同时当前研究者、申办方以及审评人员将药物的安全性评价提高到了很高的程度，由于RCT设计的局限，尤其是病例数较少加之对诊断标准、纳入标准、排除标准做出了明确的规定，所以研究结果外推到一般人群时会受到一定的限制。受设计类型特点的限制RCT设计更适于评价干预措施的疗效。

3.2 实用性RCT研究 实用性RCT研究作为一种灵活的临床研究方法，在国外已被认可并较多的应用，它是与解释性临床试验RCT相对而言的一种试验方法，用以回答临床决策者所面临问题而设计的试验，旨在帮助医疗卫生做出循证的决策。

实用性临床试验是与解释性临床试验相对而言的。而实用性试验追求最大程度的外部准确度以使结果具有外推性[13]，所以它要尽量的反映治疗措施欲施加的所有范围内的患者，这些患者可呈现不同的的依从性，可具有一定数目的合并症，已经（或正在）使用其他的药物。实用性试验为在不同的治疗方法之间进行选择提供证据。它回答的问题是一项干预措施的整体效果，而不能用来研究这个干预措施的不同组成成分对结局的贡献。实用性试验一般可用于检验一整套的干预措施，包括与治疗有关的贡献、患者对结局的期望以及所使用的具体疗法的作用等。通常是拿这一整套的干预措施与另一种干预措施比较，而不是与安慰剂比较。

对于实用性试验，需要研究者客观、全面地报告治疗措施的复杂情况、研究结局和研究对象的各种主要特征，科学分析和评价研究设计存在的局限性以及由此带来的对研究结果的影响，甚至需要仔细进行敏感性分析，以比较不同方式下试验结果的差别，并做出合理的解释。目前所进行的中医药临床试验多采用解释性的临床试验，如刘红梅等[14]完成的中医辨证治疗眩晕的随机对照研究临床疗效分析。由于临床实际中的中医干预措施往往是复合干预，通常不仅仅是某一活性成分起作用，而且常与基础治疗措施合并使用，通常无法区分中医药的效应在整体治疗中所占的贡献有多大，在评价其治疗效应时应将中医药与基础治疗措施的联合效应一起进行分析评价才较为客观、合理。实用性临床试验方法正是可以在实际临床实践中客观评价这种整体效应的设计，因此，该方法在中医临床研究中的应用很有前景[15]。

实用性临床试验通常选择与日常生活密切相关的各种指标作为结局[16]。鉴于中药注射剂的研发背景、发展历程和产品的特有属性及临床使用特点。实用性临床试验的特点被认为是探索一种中医疗效评价的新思路[17]。

3.3 病例对照研究 病例对照研究属于因果关联推论的观察性研究，其选择患有某种疾病（或发生某种事件）的患者为病例组，未患该疾病（或未发生该事件）的患者为对照组，通过询问或复查病例资料等方式，调查比较2组之间危险因素的暴露情况及暴露率，验证暴露因素与疾病（或事件）是否存在联系、联系的性质和强度，有无统计学显著性差异，同时要考虑混杂和偏倚的影响，以判断暴露因素与疾病（或事件）之间的因果关系，从而达到探索和检验病因假说的目的[18]。

近年来采用的ADR自愿报告系统能够及时、广泛收集到较大量的ADR信息，但绝大多数病例的因果关系难以确定，且因缺乏同一时期用药人数的确切资料，难以计算相应ADR的发生率。因此，采用病例对照研究，尤其是回顾性的病例对照研究，可以推断药品与不良反应之间的因果关系，并可估算患病率，为进一步的前瞻性队列研究奠定基础，从而为政府管理部门的决策提供科学依据[19]。通过病例对照研究进行中药注射液的安全性评价相比较其他研究方法省时省力且效率也高且对患者无危害和痛苦[20]，但前提条件是必须有较好的数据来源，否则很容易产生假阳性或假阴性结果。

3.4 队列研究 队列研究（cohortstudy）又称群组研究（groupstudy），是20世纪50年代起广泛应用的一种分析性流行病学研究方法。其基本原理是将一个范围明确的人群，根据是否暴露于某待研究因素及其暴露程度分成不同的组，随访观察一段时间，比较各组待研究的预期结局的发生情况，从而检验该暴露因素和结局是否存在关联，并进一步推断是否为因果关系[21]。根据研究对象进入队列研究的时间及终止观察的时间不同，可分为前瞻性、回顾性及双向性队列研究。通过对国内外数据库的检索结果的对比，笔者发现在评价药品不良反应方面，国内尚处于初始阶段，研究的数量很少，且多为回顾性研究，纳入的样本量少，研究周期短。国内期刊上的相关文章多数是转载或翻译来自国外的研究成果，缺乏原创性研究。与国外的广泛、深入研究和应用相比，我国还有较大的差距。所以应该采用设计良好的前瞻性队列研究或者回顾性队列研究来评价药品不良反应，得到更科学更可靠的结论，并且争取早日与国际接轨[22]。

3.5 巢式病例对照研究 巢式病例对照研究是将病例对照研究与队列研究的设计思路重新组合杂交后形成的一种新的设计思路，其设计原理：首先根据一定的条件确定某一个人群作为研究的队列，收集队列中每个成员的有关资料信息和/或生物标本（最常用的是血清，也可以是白细胞或其他组织），对该队列随访一段事先规定好的时间，将发生在该队列内的某病（即所要研究的疾病）的新发病例全部挑选出来，组成病例组，并为每个病例选取一定数量的研究对象作为对照组，对照应为该队列内部，在其对应的病例发病时尚未发生相同疾病的人，并且按年龄、性别、社会阶层等因素进行匹配（此即危险集抽样），然后分别抽出病例组和对照组的相关资料及生物标本进行检查、整理，最后按病例对照研究（主要是匹配病例对照研究）的分析方法进行资料的统计分析和推论[23]。按队定的时间进行分类可将巢式病例对照研究分为：前瞻性巢式病例对照研究和回顾性巢式病例对照研究。与传统队列研究相比巢式病例对照研究节约了大量的人力、物力和财力且可用于罕见病的研究。与病例对照研究比较，巢式病例对照研究中的病例与对照来自于同一队列，降低了效应估计时的选择偏倚且可比性好；因果联系的推断更有力；统计效率和检验效率高于病例对照研究。赵玉斌等[24]进行的清开灵注射液上市后巢式病例对照研究显示清开灵注射液过敏反应是由于Ⅰ型过敏反应、类过敏反应的同时存在而造成的IgE， IgG， IL-4， Histamine 可以作为检测清开灵注射液过敏患者免疫系统受损的临床评价指标。巢式病例对照为探索中药注射剂不良反应发生机制提供了新方法，深入研究中药注射剂不良反应的有力工具。以上方法特比较见表1。

《办法》的颁布以及各类研究方法不断应用于中药注射剂安全性评价，表明广大研究人员对中药注射剂安全性认知度在不断的提升，但是临床漏报率依然很高。鉴于中药注射剂自身特点以及当前基础研究手段的限制，除去加强各级临床医师安全性培训以外，引入先进且符合中药注射剂安全性评价特点的研究方法，从临床角度对中药注射剂安全性进行科学评价显得尤为迫切。研究方法选择必须以中药注射剂临床实际应用为核心内容，争取及时获取临床第一手信息、资料及血样是安全性评价的重要内容，以便从安全性发生机制和特点对中药注射剂做出客观的评价。通过对以上目前较常见的研究方法比较，针对中药注射剂安全性监测，基于巢式病例对照设计的临床研究很可能成为下一步的研究方向和热点。

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Comparison and analysis of clinical safety evaluation methods for

parenterally administered Chinese medicine

YAN Bo-hua1，2， PENG Cheng3， XIE Yan-ming1*， WANG Yong-yan1

（1.Traditional Chinese Medicine Clinical Basic Medical Research Institute，

China Academy of Traditional Chinese Medicine， Beijing 100700， China；

2. Chengdu University of Traditional Chinese Medicine Affiliated Hospital， Chengdu 610072， China；

3. Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610075， China）

[Abstract] Parenterally administered Chinese medicine is widely applied in clinic. It particularly plays an important role in the treatment of cardiovascular and cerebrovascular disease， acute infectious diseases and malignant tumors. With the expansion of the scope of the clinical application of parenterally administered Chinese medicine adverse event reports also increase day by day. Thus， parenterally administered Chinese medicine has come to the attention of management departments， medical staff and the public. By the end of 2012， the national adverse drug reaction monitoring database has collected more than 5 million adverse drug reactions/events reports. Parenterally administered Chinese medicine accounted for more than half of the total number of adverse reactions to Chinese medicine. Therefore， it is essential that epidemiological methods are used to analyze the national database for all references to parenterally administered Chinese medicine. Our research aims to analyze the advantages and disadvantages of various safety monitoring methods for parenterally administered Chinese medicine and offer guidance in safety evaluation analysis.

[Key words] parenterally administered Chinese medicine； safety evaluation

doi：10.4268/cjcmm20131812