恩替卡韦预防B细胞淋巴瘤患者R―CHOP方案化疗后HBV激活的临床研究

[摘要] 目的 探讨恩替卡韦预防B细胞淋巴瘤患者R-CHOP方案化疗后HBV激活的临床效果。 方法 回顾性调查在本院接受R-CHOP方案化疗的B细胞淋巴瘤患者的临床资料，根据应用恩替卡韦时机的不同，分为预防组和治疗组，对比和分析两组的临床特征及HBV激活情况。 结果 共51例患者符合纳入标准，预防组25例，治疗组26例，预防性应用恩替卡韦治疗的25例患者中，化疗后出现HBV激活0例，4例患者肝功能损害Ⅰ～Ⅱ度，无患者出现Ⅲ～Ⅳ度肝功能损害，出现肝功能损害均与HBV无关。治疗组26例患者，化疗后14例患者出现HBV激活，4例患者出现肝功能损害Ⅰ～Ⅱ度，11例患者为Ⅲ～Ⅳ度肝功能损害，2例患者肝功能损害进行性加重而死亡，其中12例患者肝功能损害与HBV激活有关，两组比较差异有统计学意义（P

[关键词] 恩替卡韦；B细胞淋巴瘤；利妥昔单抗；HBV激活

[中图分类号] R733 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）08（b）-0092-04

[Abstract] Objective To explore clinical effect on entecavir in the prevention for HBV activation in patients with B-cell lymphoma after R-CHOP chemotherapy. Methods A retrospective study was conducted on the clinical data of patients with B-cell lymphoma receiving R-CHOP chemotherapy in our hospital.The patients were assigned to the prevention group and treatment group according to the timing of entecavir application.The clinical characteristic and HBV activation was compared between the two groups respectively. Results 51 patients met inclusion criteria with 25 cases in the prevention group and 26 cases in the treatment group.Among the 25 patients given entecavir for preventive treatment，no patient had HBV activation，4 patients had class Ⅰ-Ⅱ liver function damage，no patient had class Ⅲ-Ⅳ liver function damage，liver function damage was not associated with HBV activation.Among the 26 patients in the treatment group，14 patients had HBV activation，4 patients had class Ⅰ-Ⅱ liver function damage，11 patients had class Ⅲ-Ⅳ liver function damage，2 patients died of progressive liver function damage，liver function damage was associated with HBV activation in 12 patients.There was statistical difference between the two groups（P

[Key words] Entecavir；B-cell lymphoma；Rituximab；HBV activation

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染在我国属于中高流行地区。2006年的一项全国性调查结果显示，l～60岁人群中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性率为7.2%，约占全球范围内HBV感染者的1/3[1]。近年来研究表明，HBV与淋巴组织有亲嗜性，可能会引起恶性淋巴瘤，但尚未得到病理学证实[2]。近期的一项回顾性分析结果显示，我国人群最常见的淋巴瘤类型是B细胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤的66.3%[3]。研究发现，B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的HBsAg阳性率（30%）显著高于T细胞NHL患者（20%）和其他肿瘤患者（15%）[4]。利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，其作用靶点为B细胞表面的CD20分子，可清除体内B淋巴细胞，由于其疗效确切，毒副作用相对较小，目前已成为治疗B细胞淋巴瘤，尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤不可或缺的药物[5]，随着利妥昔单抗的广泛应用，B细胞淋巴瘤合并HBV感染者的HBV再激活问题越来越引起高度重视。已有证据显示，淋巴瘤患者接受拉米夫定预防性抗病毒治疗可有效预防HBV再激活，但由于其耐药率相对较高，限制了拉米夫定的临床应用[6-7]。本文主要分析新一代抗HBV核苷类似物恩替卡韦防治HBV再激活的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性研究本院2007年1月～2013年5月152例新诊断的B细胞淋巴瘤患者，包括弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤，符合如下纳入标准的患者共51例，纳入标准：①组织病理学及免疫组织化学证实为B细胞淋巴瘤；②应用R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）化疗至少4个疗程；③病历资料完整，有完整的随访资料，患者在末次化疗结束后至少有6个月的随访资料；④患者有治疗前和治疗后可进行对比的HBV血清学检查资料，包括HBsAg、乙型肝炎表面抗体（hepatitis B surface antibody，HBsAb）、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）、乙型肝炎e抗体（hepatitis B e antibody，HBeAb）和乙型肝炎核心抗体（hepatitis B core antibody，HBcAb）。排除标准：既往接受过放化疗的患者，有原发肝脏疾病患者，合并人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）或合并丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染及其他已知肝炎病毒感染的患者。

1.2 研究对象分组

根据给予恩替卡韦（上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237）时机的不同，分为预防组：化疗前1周即开始口服恩替卡韦0.5 mg，1次/d；治疗组：患者出现HBV激活或是考虑患者转氨酶升高与HBV相关时，立即给予患者口服恩替卡韦0.5 mg，1次/d。根据上述分组标准，51例患者分为预防组25例，治疗组26例。

1.3 数据收集

通过查阅病历，治疗前对患者病情充分评估，包括胸部CT、腹部B超、骨髓穿刺及骨髓活检等相关检查，收集并记录符合纳入标准患者的基本临床特征，包括患者的性别、年龄、肿瘤临床分期、血清乳酸脱氢酶及β2-微球蛋白水平检查，患者的丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）水平、HBV血清学指标和国际预后指数（international prognostic index，IPI）评分等情况。记录患者整个治疗过程中上述指标的动态变化，需要记录内容包括：患者开始接受化疗的日期和完成化疗的日期；患者在治疗过程中或者在随访过程中一旦发现转氨酶升高，立即给予患者保肝药物治疗，患者相关的HBV血清学检查结果以及HBV-DNA拷贝数资料；患者给予抗病毒药物的开始时间及其用药后的转归情况。对患者每月进行随访，记录患者随访中上述指标变化，一旦出现异常，立即予以相应处理，本研究主要的观察终点为HBV的激活。

1.4 相关定义

药物性肝炎系：指患者在接受治疗后ALT水平较治疗前基线ALT水平升高3倍或以上，并且超过正常值上限，或ALT出现升高，绝对值>100 U/L，或化疗后总胆红素（TBiL）超过正常上限2.5倍。HBV激活：指患者治疗后HBV-DNA水平较基线水平升高10倍或以上，或HBV-DNA绝对值升高>105拷贝数/ml[8-9]。患者肝脏损害程度评价系统按照WHO急性肝脏毒性评价标准[10]。0度：ALT或TBiL≤1.25倍正常值上限；Ⅰ度：ALT或TBiL为1.26～2.50倍正常值上限；Ⅱ度：ALT或TBiL为2.6～5.0倍正常值上限；Ⅲ度：ALT或TBiL为5.1～10.0倍正常值上限；Ⅳ度：ALT或TBiL>10.0倍正常值上限。本院检验科ALT正常值上限为40 U/L，HBV-DNA正常拷贝上线为103拷贝数/ml。

1.5 统计学处理

采用SPSS 18.0统计软件对数据进行处理，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法，以P

2 结果

2.1 两组患者相关临床特征的比较

两组的年龄、性别、肿瘤临床分期、IPI、乳酸脱氢酶水平、β2-微球蛋白水平、B-症状及肿瘤病理类型比较差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2 两组化疗后肝脏损害、HBV激活及死亡情况的比较

预防组没有患者出现HBV激活，治疗组有14例患者出现HBV激活（P

3 讨论

我国属于HBV感染中高流行地区，约有9300万慢性HBV感染者，其中2000万～3000万为慢性乙型肝炎患者[11]。HBV与淋巴瘤发病有关，HBV与淋巴组织有亲嗜性，HBV感染者患淋巴瘤的风险较高。淋巴瘤患者的HBsAg阳性率高于除肝癌外其他肿瘤。

利妥昔单抗人鼠嵌合型CD20单克隆抗体，是全球第一个被批准用于临床治疗NHL的单克隆抗体，随着临床研究和治疗水平的进步，部分淋巴瘤患者在应用含利妥昔单抗的方案化疗后，获得治愈已成为可能，虽然治疗效果突出，但是在治疗过程中往往存在多种并发症。目前研究最广泛，越来越引起重视的是利妥昔单抗为基础的化疗可以激活HBV，淋巴瘤患者一旦发生HBV再激活，可影响到淋巴瘤患者的治疗及预后。在发生HBV激活的淋巴瘤患者中，有68%～71%患者出现化疗延迟、中断或提前终止，而未发生HBV再激活的淋巴瘤患者发生类似情况的仅为19%～33%[12-13]。HBV再激活可能降低淋巴瘤患者的总生存率。在本研究没有预防性给予抗病毒治疗的患者中，有58.3%（14/26）发生了HBV激活，80%（12/15）患者的肝功能损害与HBV激活有关，其中2例患者因肝功能损害进行性加重而死亡，可见免疫化疗不仅HBV激活率高，而且危害严重，影响患者的预后。

目前临床上用于抗HBV治疗的药物主要包括两大类。①干扰素类：对于淋巴瘤患者治疗需要化疗，化疗本身具有明显的骨髓抑制，而长期、大剂量使用干扰素有明显的骨髓抑制作用，并且其抗病毒有效率低，费用较高，适应证范围窄，用药后出现不良反应机会较多，并且较为严重，故此类药物不适合于合并HBV感染的淋巴瘤患者HBV再激活的预防和治疗；②核苷（酸）类似物：主要包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦。前期的一项荟萃分析证实接受化疗的患者给予拉米夫定预防性抗病毒治疗可以有效地减少HBV再激活、肝功能损害的发生，并且能降低因病毒激活导致肝功能严重受损后的相关死亡率（相对危险度降低80%～96%），但有研究证实，长期应用拉米夫定治疗，具有很高的耐药性（服药1年后的累积耐药发生率为16%～24%，而用药5年的耐药发生率可高达70%），且长期用药后可导致病毒基因学突变，进而可出现肝炎发作，甚至出现肝功能衰竭[14]，上述情况可能使患者免疫化疗终止或不能按时进行，不能按计划治疗将进一步影响到淋巴瘤患者的预后，鉴于此，2013年版的《NCCN非霍奇金淋巴瘤诊疗临床实践指南》中已经明确提出要避免选用拉米夫定作为预防用药，用于预防淋巴瘤患者免疫化疗后的HBV再激活。目前在国内外均有已发表的文献表明，使用恩替卡韦的患者计算平均每天所花费的费用（包括并发症处理等）也比服用拉米夫定节省[15]，所以，2013年《淋巴瘤免疫化疗HBV再激活预防中国专家共识》推荐：为了预防HBsAg阳性淋巴瘤患者出现免疫化疗所导致的HBV再激活，应优先选择使用恩替卡韦治疗。本研究中，化疗前预防性给予恩体卡韦治疗，无一例患者出现HBV激活，虽然有16%的患者出现肝功能损害，但都与HBV无关，且肝功能受损较轻，经过对症处理后好转，并未影响到治疗，所有患者均顺利完成化疗。

一项已发表的回顾性、非随机对照研究对比了恩替卡韦或拉米夫定预防给药在预防HBV再激活中的疗效，研究结果证实在HBsAg阳性的淋巴瘤患者中，预防性应用拉米夫定组HBV再激活的发生率高于恩替卡韦组（20.2% vs 11.8%）[16]。另有研究发现，即使免疫化疗后发生了HBV再激活情况，应用恩替卡韦的治疗效果也优于拉米夫定[17-18]。

综上所述，对于B细胞淋巴瘤患者在接受含有利妥昔单抗的方案进行免疫化疗过程中，预防性应用恩替卡韦治疗是安全有效的，也是被目前临床指南所推荐，早期、积极地应用强效及低耐药的核苷类恩替卡韦进行预防性抗病毒治疗，能减少免疫化疗导致的HBV再激活，从而保证免疫化疗安全顺利地进行下去，最终能改善患者的临床预后。

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（收稿日期：2014-05-23 本文编辑：李亚聪）