肝脏疾病医治发展

【前言】肝脏疾病医治发展由文秘帮小编整理而成，但愿对你的学习工作带来帮助。3哈佛大学口腔医院的学者Kajiya等［14］在实验中让大老鼠喝下能产生氢气的细菌，发现对伴刀豆球蛋白起来的肝炎具有预防作用，如果用抗生素杀灭这些细菌，则抗肝炎的作用消失，这显示了氢气对肝炎的预防与治疗作用。2009年Tsai等［15］发现饮用电解水可以保护小鼠四氯...

氢是自然界最简单的元素，也是宇宙中含量最多的元素，无色、无嗅、无味、具有一定还原性。过去大部分生物学家一直认为，氢气属于生理性惰性气体，因此，科学家一直没有关注氢气与人体健康疾病的关系。直到2007年关于氢气的研究才广泛开展，人们发现氢气在抗炎、抗氧化、抗衰老以及其他的细胞保护作用方面有巨大的潜力，并在多种不同的动物实验中得到证实。目前，在实验与临床实践中发展了3种有效且安全的给药方式，分别是吸入氢气、饮用富氢水以及注射饱和氢溶液。

1.1清除氧自由基氢气的抗氧化作用是关于氢气医学领域的核心思想及基本机制。最初研究主要是从缺血再灌注的动物模型出发，研究因此引起的氧化应激对机体的损伤，结果观察到通过氢气对氧化应激产生的氧自由基（ROS）的中和作用，能有效地发挥治疗效果。

1.2抑制炎性反应随后的研究又表明氢气可以抑制炎症，它能抑制一些促炎性因子，比如TNF-a，IL-6。然而氧化应激和炎症的发生发展是有密切联系的。ROS可以通过上调NF-kB信号通路来促进TNF-a的合成，在此同时，TNF-a可以通过活化NADPH氧合酶的表达，而这个酶可以促进NADPH合成ROS［1-2］。因此，氧化应激与炎性反应是一个相辅相成，互相促进的过程。氧化应激是许多生理病理过程的共同特点，如缺血再灌注损伤、急慢性炎性疾病、肿瘤、心血管疾病、各种神经病变以及衰老等［3］。氧化应激对机体的作用主要通过ROS产生，过多的氧自由基可导致DNA断裂、脂质过氧化、蛋白失活以及细胞的凋亡和坏死。氢气作为一种治疗方式的主要切入点就是对氧自由基的清除作用，特别是羟自由基，它是人体内活性最强，毒性最大的氧自由基。同时，氢气又不与一些对机体有重要作用的自由基如O2-和H2O2发生反应，它们是机体内重要的信号传导分子［4］。氢气的抗凋亡作用主要是通过抑制caspase-3和caspase-12，而它们都是凋亡启动的关键因子［5］。线粒体是机体产生氧自由基最重要的细胞器，在呼吸链的电子泄漏的情况下，首先形成过氧化物，接下来通过一系列的生化反应形成其他的氧自由基。同样氧自由基也可以因为放射、紫外线照射，药物、外源性有害物质而产生。除此之外，它还可以在酶催化下通过自氧化形成，比如在Fe3+和Cu2+的催化下［6］，过多的氧可以与过氧化物通过Fenton反应产生大量的羟自由基。因为氢气的分子质量小，可以自由地出入细胞膜、线粒体膜，甚至核膜，在胞内和细胞其内都有高浓度的聚积［7］。因此，氢气可以直接影响线粒体内的呼吸链，以及各种氧化酶比如NADPH氧合酶、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合酶、过氧化物酶等来抑制氧自由基的形成，另外也可能影响一些过渡金属离子的活性来抑制羟自由基的产生。同样，也有人认为氢气能影响三羧酸循环和蛋白的合成，通过激活Nrf2和2相解毒系统解毒蛋白来保持体内ATP和GSH的含量和活性来对抗氧化应激损伤，其中的机制可能是ROS介导的Keap1-NRF2复合物的分离，然后由NRF2引起内源性抗氧化酶的激活［8-9］。

2肝脏缺血再灌注损伤是肝脏疾病中常见的、多因素参与的病理生理变化，可产生氧自由基，损伤肝细胞超微结构，影响肝脏的功能。因此，如何减轻或防治肝脏缺血再灌注损伤是目前肝脏疾病研究的热点，然而到目前为止尚无可以治疗肝脏缺血再灌注损伤的有效方法。因此利用氢气的抗氧化特性，在肝脏疾病的临床应用上提供了新的思路。早期在辐射化学领域，曾有人证明在溶液中氢气可与羟自由基直接反应，但这并有受到生物学家重视。Dole等［10］在Science上证明，连续呼吸高压氢气（8个大气压，其中97.5%氢，2.5%氧）14d可有效治疗动物皮肤恶性肿瘤，并认为是通过抗氧化作用实现的。2007年7月，Ohsawa等［11］报告动物呼吸2%的氢气可显著改善脑缺血再灌注损伤，他们发现氢气可以选择性中和羟自由基和亚酸阴离子，而后两者是氧化损伤的最重要介质。因此认为，氢气治疗脑缺血再灌注损伤的基础是选择性抗氧化作用。

从此之后，氢气医学领域的研究如雨后春笋般涌现，氢气对各种组织器官的治疗研究都有开展，包括心肌缺血再灌注损伤、脑缺血再灌注损伤、应激引起的神经损伤、人类2型糖尿病、小鼠基因缺陷慢性氧化应激损伤、化疗药顺铂引起的肾损伤和帕金森病等。其中关于氢气治疗肝脏疾病的实验也都有明显的治疗效果。在2001年，法国潜水医学家Gharib等［12］证明，呼吸810.2kPa高压氢气可治疗肝血吸虫感染引起的炎性反应，首次证明氢气具有抗炎作用，并提出氢气与羟自由基直接反应是治疗炎症损伤的基础。Fukuda等［13］在2007年制作了大鼠肝脏缺血再灌注的模型，通过对组织标本的HE染色加MDA加肝功能酶学检测，发现氢气疗法对肝脏的缺血损伤有非常明显的治疗效果。

3哈佛大学口腔医院的学者Kajiya等［14］在实验中让大老鼠喝下能产生氢气的细菌，发现对伴刀豆球蛋白起来的肝炎具有预防作用，如果用抗生素杀灭这些细菌，则抗肝炎的作用消失，这显示了氢气对肝炎的预防与治疗作用。2009年Tsai等［15］发现饮用电解水可以保护小鼠四氯化碳诱导的肝脏损伤。Sun等［16］报告采用GalNLPS，CCl4和DEN等3种肝损伤动物模型，通过检测氢气、活性氧水平，评价氧化损伤、细胞凋亡和炎性反应程度，发现氢气生理盐水对急性肝脏损伤、肝纤维化和肝脏细胞增生均具有显著的抑制作用，同时细胞碉亡相关分子如JNK和caspase-3活性下降，研究结果证明氢气不仅能治疗急性肝脏损伤，而且能治疗肝硬化。Liu等［17］研究认为氢气通过提高肝脏抗氧化能力，抑制肝脏炎性反应能治疗胆管阻塞后黄疸和肝损伤，这对临床上的指导意义很大。在最近的临床研究中，Kang等［18］对49例接受放射治疗的恶性肝癌病人，采用随机安慰剂对照方法，给病人在放射治疗期间饮用一定量的氢气水，发现氢气水可提高肝癌病人放射治疗后的生活量。上述研究表明，作为一种选择性抗氧化物质，氢对肝脏疾病具有有效和明显的治疗作用，具有十分广泛的应用前景。氢气的治疗效果及其优点是非常明显的：

（1）在各种临床及动物实验中并未发现有明显毒副反应，其对机体的血流动力学及多数常规生化指标均无影响［19］，因为是一种气体，即使在运用中吸入过多的情况下，也可以通过肺的呼吸作用将其排出体外，所以理论上超量是不可能的。

（2）氢气可选择性清除羟基、亚硝酸盐阴离子，几乎不影响O2-和H2O2（在人体正常的生理过程中发挥重要作用）。

（3）氢气不影响机体的内环境稳定(如体温、血压、pH值、氧分压等)。

（4）因其小分子特性，可以自由地穿越细胞膜、线粒体膜、核膜等，在目标器官和细胞器聚集并发挥作用。

（5）氢分子的功能多种多样，包括抗氧化、抗炎、抑制凋亡、抗过敏、抗肿瘤作用等，其治疗谱远比同类其他抗氧化剂广。

（6）氢气或者氢溶液的制备简单方便，廉价，适合大范围的推广，应用前景很广。对于氢气与肝脏疾病的研究，虽然已经做了很多实验工作，但是这个领域才刚刚起步，尚有诸多问题须解决。首先，需要更多的分子生物学实验、动物实验、临床实验来进一步证实氢气的作用功效，从分子水平了解其发挥作用的机制。目前由氢分子介导的直接与间接的信号通路的研究尚处于摸索阶段。另外，我们还须研究氢气的药物动力学，包括合适的剂量，最佳给药时间，最佳给药途径等。此外，跨学科的交流也势在必行，包括对氢气的改造使之发挥最大功效，更安全的实验操作设计等。虽然目前资料显示氢气的副反应很小，但在大规模应用于临床之前，必须准确把握其安全性与毒性。