中药砒霜治疗恶性肿瘤的研究进展

【摘要】砒霜为传统毒药，有效成分为三氧化二砷，在祖国医学中它曾被用于治疗恶性肿瘤等多种疾病，但又是一种剧毒物质。近年来，国内外学者广泛开展了AS2O3抗肿瘤作用及机理的研究。为了方便人们了解AS2O3的抗肿瘤作用，本文从砒霜治疗白血病、抗肝癌、抗大肠癌等几方面进行了综述。

【关键词】砒霜 白血病 肝癌 肿瘤

中图分类号：R730.5 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2011）3-209-02

1 砒霜治疗白血病的作用机理[1-2]

1.1 诱导细胞凋亡

现代药理研究表明砒霜具有原浆毒作用，有选择性细胞毒作用，作用于线粒体，抑制含巯基酶的活性，诱导跨膜电位下降，促使凋亡因子自线粒体内膜腔释放进人胞浆激活一些凋亡效应分子，引起级链式凋亡反应，其机理还可能与半胱氨酸蛋白酶的激活有关。As2O3还影响各种抑癌和原癌基因的表达，干扰DNA及RNA的合成、克隆及增殖能力，从而诱导白血病细胞产生凋亡。

1.2 诱导细胞分化

砒霜对白血病细胞株NB4细胞有剂量依赖性双向效应，高浓度可诱导细胞凋亡，低浓度可诱导细胞部分分化[3]。张鹏[4]等发现As2O3 能诱导早幼粒细胞成熟分化。另有研究表明砒霜能有效地降低细胞中bcl-2的表达，这可能是砒霜诱导白血病细胞分化的另一机制。

1.3 抑制肿瘤细胞生长

As2O3可抑制细胞血管内皮生长因子(VEGF)的表达量，干扰内皮细胞和白血病细胞之间相互促进的环式作用，表现为剂量时间依赖性，从而诱导内皮细胞凋亡，抑制肿瘤的新生血管生成，最终抑制肿瘤细胞生长[5]。Park等[6]研究发现，As2O3 可抑制G1和G2/M期的细胞周期相关蛋白，并且显著增强p21，CDK6，cdc2，cyclin A结合，导致细胞周期在G1和G2/M期阻滞，此外As2O3对细胞生长的其他阶段也产生一定的抑制作用。

2 砒霜抗肝癌作用机制

2.1 对血管内皮生长因子(Ⅵ1GF)表达的影响

VEGF的表达可影响血管发生[7]。黄介飞[8]在研究中证实了As2O3作用于大鼠肝癌模型后，可抑制VEGF的表达，提示As2O3可通过抑制VEGF的表达间接阻断肿瘤血管发生，进而有效抑制肝癌细胞的增殖。

2.2 诱导肿瘤细胞凋亡

Wang SS[9]发现As2O3可以改变小鼠肝癌细胞的细胞周期，使细胞周期受阻，同时启动凋亡过程，使细胞进入程序化死亡。张霞[10]则证实了As2O3可阻滞细胞于G l期不能有效地进行DNA的合成，促进了凋亡进程，也可将细胞阻滞在S期，使肝癌细胞的增殖受抑制。刘连新[11]通过实验发现As2O3能使caspase-3酶原迅速转变为有活性的caspase-3且作用位点是在酶的前体水平。意味着As2O3可通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肝癌细胞的增殖。

2.3 抑制端粒酶活性

端粒酶的功能在于它能以自身RNA为模板，合成端粒重复序列，加至新合成的DNA链末端，以维持染色体端粒的长度，使细胞成为永生化细胞或癌细胞。任玮玮[12]研究结果表明，肝癌细胞都有端粒酶活性表达，同时As2O3能抑制肝癌细胞的端粒酶活性。且不同种类癌细胞对As2O3浓度的敏感性是有差异的。任玮玮[13]检测两种肝癌细胞内GSH含量存在很大差异，可能是导致端粒酶对As2O3敏感性不同的原因之一。

2.4 对肿瘤转移的影响

细胞粘附特性异常是恶性肿瘤细胞最基本的生物学特性，粘附特性的异常导致肿瘤细胞具有了从原发部位脱落并向周围正常组织侵袭的能力。刘铁夫[14]探讨了As2O3对细胞粘附因子CD44表达的影响作用，CD44胞内区肽链磷酸化后与细胞膜内侧连接蛋白的结合力增强，与细胞骨架发生相互作用，参与肿瘤细胞的增生与转移。

2.5 对免疫系统的影响

机体的免疫功能与肿瘤有密切关系。肿瘤细胞的增殖通常伴有免疫应答的减弱，机体内具有抗肿瘤、抗病毒、发挥免疫监督功能的3种细胞，这3道防线相互配合，完成抗肿瘤作用。治疗组NK细胞活性较荷瘤组明显提高，这可能是As2O3使肝癌细胞分泌的免疫抑制物减少，缓解了机体荷瘤状态下的免疫功能抑制[15]。Luo LQ[16]发现As2O3可协同B7H3的诱导抗肿瘤免疫反应。As2O3与B7H3联合治疗可激发机体由CD81、NK细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

3 As2O3体外对人大肠癌细胞的抑制作用[17-18]

研究表明可能通过抑制大肠癌细胞端粒酶活性，以As2O3注射液联合5-氟脲嘧啶在体内、外协同抗大肠癌作用，从而增强诱导癌细胞凋亡、调控相关基因表达、增强抑制癌细胞端粒酶活性及其催化亚单位表达、细胞周期调控剂与细胞周期特异性药物联合增效。以离体人大肠癌细胞为研究对象，观察As2O3对人大肠癌细胞生长的抑制作用。As2O3可以显著地抑制体外人大肠癌细胞CoLo-320的生长，并呈量效和时效特点。

4 砒霜诱导骨髓瘤细胞株凋亡的初步研究[19]

多发性骨髓瘤是B淋巴细胞的恶性肿瘤(KM3)。初步研究了As2O3对KM3的作用，As2O3能抑制KM3细胞生长，不同浓度As2O3对KM3细胞生长的抑制作用呈时间剂量依赖性；经高浓度As2O3 处理KM3细胞后，KM3细胞显示凋亡细胞的特征性形态学改变；基因组DNA电泳显示梯状降解条带，提示DNA降解是由As2O3引起的细胞凋亡前表现，而非继发于细胞坏死。KM3是增殖较为缓慢的浆细胞肿瘤，其瘤细胞增殖指数并不高，恶性浆细胞能在体内大量积聚，与其表达较高水平的bcl-2基因阻止了骨髓瘤细胞的程序性死亡有关。

5 不良反应[1]

砒霜一直被认为是剧毒物质，实验证明，砒霜治疗白血病时可能出现的不良反应：高白综合征(75.6％)，消化道反应(24％)，皮肤症状(22.7％)，肝功能改变(22.7％)和骨髓及红细胞改变(6.15％)等，一般不需停药，可对症处理[4]。该药虽可发生一些毒副反应但在常用剂量下毒副反应较轻，并且是可逆的或可预防的。大量的As2O3可引起显著缺氧则造成机体脏器功能障碍。临床表现为腹泻、血尿、眩晕、头痛、紫绀、晕厥、昏睡、惊厥、麻痹甚至死亡。

综上所述，砒霜是一种极具潜力的抗癌药物。目前国内主要应用于急性早幼粒细胞白血病、肝癌、大肠癌、骨髓瘤、口腔鳞癌、子宫颈癌等的治疗，都取得了较满意的疗效。砒霜治疗肿瘤的作用机制还有待于进一步探索研究，相信在不久的将来，砒霜将会显示更大的药用价值和更广阔的应用前景。

参考文献

[1] 王晓玲,李江涛.砒霜治疗白血病的研究概况.辽宁中医药大学学报.2008.6（10）:74-75.

[2] 马军.三氧化二砷在白血病治疗中的临床应用.中国处方药. 2004.10(31):17.

[3] Miller W H jr．Mole reular targets of a resenie trioxide in m alignantceils[J]．Oneologist，2002，7：14-19．

[4] 张鹏，王树叶，胡龙虎等.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞病七年总结―附242例分析J.中华血液学杂志，2000，21（2）：67-70.

[5] Rodoz GJ，Dias S，LamG，et a1．Arsenic trioxide induces dose-andTimer-dependent apoptosis of endothelium and may exert an antileukmic effct via inhibition of angiogenesis[J]．Blood，2000，96(4)：1525―1530．

[6] Park WH，Seol JG，Kim ES，et a1．Arsenic trioxide―mediated gro―wth inhibition in MC／CAR myeloma cells via cell cycle arrest ina―ssociation with induction of cyclin-dependent kinase inhibitor，p2l，and apoptosis[J]．Cancer Res，2000，60(11)：3065―3071．

[7] Zhang H,Wu J,Meng L,et al.Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors KDR and Flt-1 in gastric cancer cells.World J Gastroenterol,2002,8:994.

[8] 黄介飞，谭冰，魏群等.三氧化二砷对肝细胞肝癌抗肿瘤作用的实验研究.中华肝病杂志，2005，13（8）：623.

[9] Wang SS，Zhang T,WangXL,et al．Effect of arsenictrioxide on rat heap-toearein and its rena1 cytotoxicity．World Groenterol，2003，9(5)：930.

[10] 张霞，王丕龙，陶小红等.三氧化二砷诱导人肝癌细胞凋亡及相关分子机制研究.重庆医科大学学报，2004，29（4）：444.

[11] 刘连新，朱安龙，陈炜等.三氧化二砷对原发性肝癌的作用及其机理研究.中华外科杂志，2005，43（1）：33.

[12]任玮玮，李弘，张洹等.三氧化二砷抑制肝癌细胞端粒酶活性的实验研究.暨南大学学报（医学版），2004，25（6）：681.

[13] 任玮玮，李弘，张洹等.三氧化二砷对肝癌细胞生长抑制作用差异性探讨.中国病理生理杂志，2004，20（7）：1179.

[14] 刘铁夫，成秉林，关宇光等.CD44基因编码蛋白表达与三氧化二砷抗肿瘤作用关系的研究.哈尔滨医科大学学报，2001，35（2）：111.

[15] 唐印华，刘铁夫，庄丽维等.三氧化二砷对H22肝癌荷瘤小鼠免疫功能及瘤体的影响.中国肿瘤生物治疗杂志，2009，9（3）：172.

[16] Luo LQ,Qiao HQ,Meng FQ,et al.Arsenic trioxide synergizes with B7H3-mediated immunotherapy to ersdicate hepatocellular carcinomas.Cancer,2006,118:1823.

[17]中医药信息.砒霜治疗大肠癌机制阐明.河北中医.2005.12(27):937

[18]刘林,邱少敏等. As2O3注射液体外对人大肠癌细胞抑制作用的观察.南京中医药大学学报.2004.1(20):42-44.

[19]盛明智.砒霜治疗肿瘤的研究概况.中国乡村医药杂志.2003.8(10):47-49.