阿德福韦、拉米呋定联合治疗YMDD变异失代偿肝硬化临床观察

[摘要] 目的：观察阿德福韦酯联合拉米呋定治疗YMDD变异的失代偿肝硬化的疗效和安全性。方法：采用随机分组的方法，将60例使用拉米呋定抗病毒治疗后出现YMDD变异的乙型肝炎肝硬化失代偿期患者作为研究对象，按1∶1的比例分为治疗组和对照组，治疗组予以护肝以及阿德福韦10 mg/d联合拉米呋定100 mg/d抗病毒治疗，对照组予以护肝，对症支持治疗。分别观察两组的血清生化学指标、HBV-DNA水平、肾功能以及不良事件发生率，并进行child-pugh评分。结果：治疗组血清HBV-DNA水平中位数下降幅度、病毒学应答率及生化学应答率均明显优于对照组(P＜0.05);血清生化指标好转,与对照组相比较有显著性差异(P＜0.01)。结论：乙肝肝硬化在拉米夫定治疗期间发生YMDD变异后改用阿德福韦酯联合拉米呋定治疗,可以较快出现血清病毒学应答,能改善肝功能,减缓病情发展,并且安全性好,值得推广应用。

[关键词] 拉米呋定；阿德福韦；失代偿肝硬化；YMDD变异

[中图分类号] R657.3+1[文献标识码]C [文章编号]1673-7210（2008）08（c）-079-02

Adefovir dipivoxil and lamivudine in treatment of decompensated liver cirrhosis patients with YMDD mutation

HAN xiao-ying

(Xiangfan hospital of tongji medical college of huazhong university of science&technology,xiangfan441021，China)

[Abstract] Objective：To evaluate the efficacy and safety of adefovir dipivoxil and lamivudine in treatment of decompensated liver cirrhois patients with YMDD motifmutation during lamivudine therapy. Methods：60 decompensated cirrhosis patients were divided into two groups-the control groups and the treated groups.The control groups were given conventional treatment while the treated groups were given lamivudine 100 mg/d and Adefovir dipivoxil 10 mg/d together with conventional treatment for 48 weeks. Results：After lamivudine and Adefovir dipivoxil treatment for 48 weeks, decompensated cirrhosis patients were significantly improved in liver functions, with decreased Child-pugh score and HBV DNA level (P＜0.05). Conclusion:Adefovir dipivoxil and lamivudine has satisfied efficacy and safety in treatment of decompensated liver cirrhosis patients with YMDD motifmutation during lamivudine treatment.

[Key words] Lamivudine ;Adefovir dipivoxil;Decompensated liver cirrhosis;YMDD mutation

乙型肝炎后肝硬化为晚期肝病,部分患者使用拉米夫定治疗取得了一定疗效,但随着拉米夫定疗程的延长,逐年升高的YMDD耐药变异,可导致病情反弹甚至加重,阿德福韦酯能有效地抑制HBV-DNA复制,而且对拉米夫定耐药变异株也有明显的抑制作用,现就阿德福韦酯联合拉米呋定治疗YMDD变异的乙肝肝硬化取得了近期疗效报道如下:

1资料与方法

1.1病例选择

按照2000年西安第十次全国病毒性肝炎与肝病学术会议修订的标准，选择乙型肝炎肝硬化失代偿期患者60例。其中男39例，女21例，年龄23～58岁，平均46.8岁。入选标准包括：①使用拉米呋定1年以上出现病毒载量反弹，未使用拉米呋定之外的抗病毒药物或免疫调节剂，证实发生YMDD变异。②HBsAg、HBeAb和抗-HBc均阳性。③HBV-DNA≥105 Copies/ml。④排除合并甲型丙型戊型肝炎病毒感染，排除合并HIV感染。⑤失代偿期肝硬化且Child-pugh≥8、PTA≥40%、TBIL≤171 μmol/L。⑥肾功能正常。将患者按照1∶1比例随机分为治疗组及对照组，两组患者在年龄、性别、病程、Child-pugh评分以及血清学HBV-DNA水平均无显著性差异(P>0.05)。具有可比性。

1.2治疗方法

2组都采用护肝、对症支持治疗，治疗组加用阿德福韦酯10 mg/d联合拉米呋定100 mg/d口服抗病毒治疗，每日一次。并告知患者阿德福韦酯联合拉米呋定治疗的目的、可能发生的副作用,患者自愿接受并签订知情同意书。

1.3观察指标

采集治疗前和治疗第24周、治疗第48周时的血清标本,监测肝功能（包括ALT、AST、总胆红素）、血生化指标（包括肾功能、白蛋白、总蛋白）、血清HBV-DNA水平,治疗同时观察记录患者的症状体征及不良事件,并进行Child-pugh评分。

1.4统计学分析

采用方差分析,卡方检验和配对t检验。

2结果

2.1生化应答率

治疗24周时治疗组的ALT、ALB的复常率分别为67%(20/30)和80%(23/30),对照组分别为37%(11/30)和7%(2/30);治疗48周时治疗组的ALT、ALB的复常率分别为87%(26/30)和100%(30/30)，对照组分别为40%(12/30)和10%(3/30),治疗组生化学应答率显著高于对照组(P＜0.05)。

2.2 HBV-DNA应答率

治疗前治疗组HBV-DNA水平中位数为6.52 log 10拷贝/ml，对照组HBV-DNA水平中位数为6.45 log 10拷贝/ml；治疗24周时治疗组HBV-DNA水平中位数下降至3.28 log 10拷贝/ml，对照组HBV-DNA水平中位数下降至5.93 log 10拷贝/ml；治疗48周时治疗组HBV-DNA水平中位数下降至2.08 log 10拷贝/ml，对照组HBV-DNA水平中位数下降至5.97 log 10拷贝/ml。治疗24周时治疗组和对照组HBV-DNA转阴率分别为61%和0；治疗48周时治疗组和对照组HBV-DNA转阴率分别为72%和3%。

2.3 Child-pugh评分

治疗48周时,治疗组Child-pugh分级评分,由治疗前(10.7±2.1)分下降到治疗后（5.7±1.4）分；对照组Child-pugh分级评分由治疗前（10.6±2.3）分上升至治疗后（11.2±2.1）分,P=0.037,差异显著。

2.4不良事件

治疗组未发现与阿德福韦酯相关的肾功能损害及其他副作用。有1例服药4周时出现腹水，经过对症利尿治疗后缓解；对照组1例出现上消化道出血，经对症降门脉压治疗后缓解，１例进展为HCC。

3讨论

乙型肝炎肝硬化失代偿期患者使用拉米夫定治疗期间,在药物选择压力下发生YMDD变异,则与耐药突变相关,HBV耐药突变可致病情反弹,极少数患者甚至还会出现病情恶化,应引起临床重视。长期使用拉米夫定治疗导致YMDD变异的肝硬化患者,应重新给予有效抗病毒治疗。针对拉米夫定耐药变异的治疗,2007年拉米夫定临床应用专家共识提出:可改用或联合使用阿德福韦治疗有效。同时明确指出:对于肝功能失代偿或肝硬化患者不宜随意停用拉米夫定。临床研究表明阿德福韦酯不仅对野生HBV具有显著抑制作用, 而且对拉米夫定YDMM变异株也有显著抑制作用。本观察中治疗组使用阿德福韦酯联合拉米呋定治疗24周后,血清HBV-DNA水平中位数下降幅度,病毒学应答率及生化学应答率均明显优于对照组(P＜0.05);血清生化指标好转,与对照组相比有显著性差异(P＜0.01)。因此我们认为,乙肝肝硬化在拉米夫定治疗期间如发生YMDD变异,加用阿德福韦酯10 mg/d 联合治疗,可以较快出现血清病毒学应答,显著降低耐药性的发生，能改善肝功能,减缓病情发展,并且安全性好,值得推广应用。

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(收稿日期:2008-03-26)

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