抗真菌药物范文

抗真菌药物篇1

摘 要 从20世纪30年现灰黄霉素起，抗真菌药物已经历了近70年的发展。其中，两性霉素B作为经典的抗真菌药物，通过新剂型开发改善其毒、副作用获得满意结果；唑类抗真菌药物己广泛用于临床，在抗深部真菌感染方面具有重要价值。20世纪80年现的棘白菌素类抗真菌药物由于安全性高且对念珠菌和曲霉有良好的抗菌活性，已逐渐被各种指南推荐用于相关感染治疗的重要药物。

关键词 抗真菌药物 研究与开发 作用机制

中图分类号：R978.5 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)07-0326-04

Progress and prospects in research and development of antifungal agents

ZHANG Li1*，ZHANG Yong-xin2**

(1. Public Health Clinical Center affiliated to Fudan University，Shanghai，201508；

2. Huashan Hospital affiliated to Fudan University，Shanghai，200040)

ABSTRACT Research work of antifungal agents began in the 1930s when Oxford et al discovered griseofulvin，and had since made much progress in the past 70 years. Efforts were made to reduce the toxicity and side effects of amphotericin B，a classical antifungal agent，by developing new formulation. Azole antifungals have been widely used in clinic，which showed their significance in the treatment of deep fungal infection. Echinocandins which were first found in 1980s have been recommended as preferred medication to moniliasis in many guidelines due to their high safety and good activity against the Candida.

KEY WORDS antifungal agents；research progress；action mechanism

随着大量抗菌药物和抗肿瘤药物的广泛使用、器官移植和介入技术的发展、皮质激素和免疫抑制剂的使用增多以及获得性免疫缺陷综合征发病率的逐年上升，真菌感染逐渐增多，抗真菌药物的临床使用也趋明显增多。自1950年发现制霉菌素以来，近60年的抗真菌药物研究不断取得新进展，抗真菌感染药物的可选择范围亦得到相应扩展。抗真菌药物一般以结构和作用机制分类，其中按结构可分为多烯类、唑类、核苷类、丙烯胺类、棘白菌素类以及其它合成抗真菌药物，按作用机制可分为作用于真菌细胞壁、细胞膜或核酸的抗真菌药物。本文回顾抗真菌药物的研究与开发历程，并按结构分类介绍各类抗真菌药物的作用机制、分析各种抗真菌药物的特点和临床地位。

1 多烯类抗真菌药物

多烯类抗真菌药物的发展始于1950年，当时科学家从土壤微生物诺尔斯链霉菌中分离出一种具有抗霉菌活性的四烯物――制霉菌素。制霉菌素对白色念珠菌、新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌[1]和曲霉等均有良好作用，且在皮肤黏膜局部使用无全身吸收。制霉菌素口服几乎全部自粪便排出，对深部真菌感染无治疗作用；注射用药则肾毒性大，不应直接使用。国内生产的制霉菌素片剂主要用于治疗消化道念珠菌病，也可局部使用治疗口腔等浅部真菌感染[2]；国内也生产制霉菌素栓剂和泡腾片，主要用于治疗念珠菌性阴道炎。为减少制霉菌素全身用药的毒性反应，目前正在开发制霉菌素脂质体制剂并已进入了Ⅲ期临床试验[3]。制霉菌素脂质体制剂在降低制霉菌素的肾毒性的同时保留了其抗真菌活性，加之肾组织分布好，对泌尿系统真菌感染治疗可能有优势，临床上采用4 mg/(kg・d)治疗不能耐受两性霉素B或顽固的侵袭性曲霉病取得了较好疗效[4]。

同属多烯类抗真菌药物的还有两性霉素B。后者系于1955年从委内瑞拉奥里诺科河谷的结节链霉菌发酵产物中发现的一种七烯化合物，结构类似制霉菌素，但具有更广的抗真菌谱，对多种深部真菌感染相关真菌如白色念珠菌、新型隐球菌、球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌和曲霉等都具有良好的抑制作用，高浓度时还有杀菌作用，可用作这些真菌引起的系统性感染首选治疗药物[5]。不过，两性霉素B的显著的毒、副作用限制了其临床应用。为了降低两性霉素B的毒性、同时保留其广谱抗真菌活性，人们开始开发两性霉素B的新剂型：1983年研制成功两性霉素B脂质体制剂，并进行了用于治疗真菌感染的动物模型实验；1988年上市的两性霉素B脂质复合体制剂具有较优的治疗指数。近年来，两性霉素B的新剂型开发又取得了新进展，如两性霉素B胶质分散体和纳米制剂等。临床应用中发现，国产脂质体制剂的质量尚不稳定（可能与脂质体颗粒大小不一有关），且给药后的不良反应发生率较高，亟待技术攻关以通过提高质量而发挥应有的临床价值。两性霉素B的盐类制剂虽价格不贵、疗效肯定，但须从小剂量开始逐步增量至治疗剂量，治疗严重的深部真菌感染时因不能迅速奏效而致应用受到限制，加之不良反应较多，毒、副作用仍显著，如血液系统毒性反应、肝毒性、肾毒性、心血管系统不良反应、低钾血症、神经系统毒性、输液反应和过敏反应等，临床上很难与两性霉素B脂质体制剂相匹敌。

多烯类抗真菌药物可与真菌细胞膜磷脂双分子层上的甾醇物质发生相互作用，导致细胞膜上产生水溶性的孔道，使细胞膜的通透性发生改变，最终导致重要的细胞内容物流失而造成菌体死亡[6]。该类药物在增加真菌细胞膜通透性的同时，也能促进氟胞嘧啶进入真菌细胞，合用具有协同作用。

2 核苷类抗真菌药物

核苷类抗真菌药物有灰黄霉素和氟胞嘧啶。1939年Oxford等从微生物发酵代谢产物中分离得到灰黄霉素，并于1958年开始应用于临床[7]。灰黄霉素的作用机制可能与其结构和鸟嘌呤相似有关，系经竞争性地干扰真菌细胞的DNA合成而抑制其生长的[8]。灰黄霉素对所有皮肤真菌，包括小孢子菌、毛发癣菌和表皮癣菌等均有活性，但念珠菌、隐球菌、曲霉、孢子丝菌和组织胞浆菌等对其不敏感[9]，临床上主要用于头癣、叠瓦癣和手、足甲癣等体表真菌感染的治疗。

1957年Duschinsky发现了抗肿瘤药物氟胞嘧啶，1968年发现其治疗人感染隐球菌有效，之后即用于临床抗真菌治疗。氟胞嘧啶能通过真菌细胞的渗透酶系统进入细胞内，转化为氟尿嘧啶后替代尿嘧啶进入真菌的DNA中，引起真菌RNA遗传密码错误，最终破坏其蛋白质的合成；氟胞嘧啶也能转化为单磷酸5-氟脱氧尿嘧啶而抑制真菌DNA合成[6]。氟胞嘧啶的抗真菌谱较窄，主要对隐球菌属和念珠菌属有活性，且单独使用易诱导耐药，故临床上多与作用于细胞膜的抗真菌药物联合使用。氟胞嘧啶与两性霉素B合用治疗隐球菌脑膜炎时可减少两性霉素B的剂量，从而降低两性霉素B的不良反应；也可联合氟康唑用于隐球菌脑膜炎的维持治疗。氟胞嘧啶口服吸收率高、血药浓度高，临床上多使用其口服制剂，但由于单次剂量大、每日服药次数多，易出现骨髓抑制、胃肠道不适等不良反应，部分患者对该药的耐受性较差。

3 唑类抗真菌药物

唑类抗真菌药物的发展始于1969年发现的克霉唑。同年，Jassen等又合成了与克霉唑活性相似的咪康唑。克霉唑原是一个广谱口服抗真菌药物。1971年Bodey回顾了克霉唑的药理作用和体内活性，指出其口服吸收不规则、剂量与药物浓度不成线性关系，即不适用于全身给药，后仅局部应用治疗皮肤黏膜真菌感染。Jassen研究组在1978年还报道了另一个唑类抗真菌药――酮康唑，1981年有多篇论文总结、回顾了其活性和应用。Jassen研究组对酮康唑进行结构改造，1984年又发现了对曲霉有效的伊曲康唑。1985年发现了氟康唑，并有三项研究阐述了其体内、外活性以及治疗系统及局部念珠菌感染的潜在效用。1986年Dismukes对伊曲康唑和氟康唑进行了比较。随着氟康唑临床应用逐渐增加，唑类抗真菌药物开发继续深入。其中，1988年报道的SM-8668/SCH39304虽临床试验取得初步成果，但因在动物实验中观察到了长期毒性而被放弃；1994年发现的SCH51948则被其活性代谢产物泊沙康唑（posaconazole）取代，在1995年的一次专题研讨会上与伏立康唑（voriconazole）同时公布。泊沙康唑和伏立康唑对曲霉和耐氟康唑的念珠菌都有抗菌活性，但伏立康唑较泊沙康唑有更好的临床应用和研究前景，目前两药均已获准用于临床。

唑类抗真菌药物选择性地抑制真菌细胞色素P450（CYP450）依赖性的14α-去甲基酶，使细胞膜麦角固醇缺乏、14α-甲基固醇蓄积、细胞膜通透性改变，导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡[10]。克霉唑和酮康唑属于咪唑类抗真菌药物，可口服和局部给药，目前多用于皮肤等浅部真菌感染的治疗。酮康唑虽保留了系统真菌感染治疗的适应证，但随着氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑等三唑类抗真菌药物的相继上市，现临床已多不用于治疗系统真菌感染。三唑类抗真菌药物的不良反应较轻，且可口服和静脉滴注用于深部真菌感染的治疗。伊曲康唑的抗真菌谱较广，对曲霉也有一定作用，但口服吸收少、生物利用度低，混悬口服液制剂的吸收相对稍好，静脉用药则对溶媒有独特的要求。伊曲康唑在皮肤及指甲中的药物浓度高且留存时间长，口服可用于治疗皮肤等浅部真菌感染，且餐后立即服药可提高生物利用度，血浆蛋白结合率达99.8%，但应注意其药物相互作用。伊曲康唑虽可在脑膜和脑组织中达到有效水平，但不易透过血脑屏障，使之在隐球菌脑膜炎患者中的应用受到限制。氟康唑对念珠菌等多种真菌的抗菌作用优于伊曲康唑，但对曲霉无效。氟康唑口服吸收良好，且易透过血脑屏障，故适用于敏感真菌引起的中枢神经系统感染。不过，由于在临床应用多年，念珠菌等真菌的耐药率有所增高。伏立康唑是氟康唑的结构修饰物，抗真菌谱较广、尤其是对曲霉的活性极佳，国内于2005年上市，口服生物利用度高达96%，脑脊液可达有效浓度，安全性较好，越来越受到临床医师的青睐。但伏立康唑售价颇高，且因是CYP450 3A4的抑制剂和底物，与较多的药物有相互作用，尤其是会与非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂以及抗结核药物发生相互作用，限制了其在获得性免疫缺陷综合征患者中的应用。泊沙康唑是伊曲康唑的结构修饰类似物，2006年获得美国FDA批准，国内目前还无供应。

4 棘白菌素类抗真菌药物

1981年礼来公司的科学家首次发现了一类真菌细胞壁生物合成抑制剂――棘白菌素类化合物；1987年又发现了一个棘白菌素类化合物西洛芬净（cilofungin）。这类物质对致病的酵母菌有优良的活性，1988年共有20篇论文报告了西洛芬净的体内、外活性研究结果。之后，1994年发现了阿尼芬净（anidulafungin）；1996年和1998年又分别发现了具有相似抗真菌活性的卡泊芬净（caspofungin）和米卡芬净（micafungin）。

棘白菌素类抗真菌药物是一类半合成环脂肽类物质，能通过非竞争性地抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶而阻止真菌细胞壁合成。而葡聚糖合成酶是真菌细胞壁合成的关键酶，其被抑制会增加细胞壁的通透性，由此导致细胞溶解[11]。由于人体细胞不存在细胞壁、没有β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶这个作用靶点，故此类药物对人体细胞影响不大、安全性高。棘白菌素类抗真菌药物对念珠菌属和曲霉具有不错的活性，对于耶氏肺孢子菌也有作用，可用于艾滋病患者的机会性感染耶氏肺孢子菌肺炎的治疗，但对隐球菌无效。目前，国外指南已推荐棘白菌素类抗真菌药物用于念珠菌感染和曲霉感染的首选治疗方案，而国内则由于售价因素限制了其在临床中的应用。

棘白菌素类抗真菌药物的分子量较大、口服生物利用度低，不易透过血脑屏障，脑脊液中几乎不能检出。体外抗真菌活性研究表明，棘白菌素类抗真菌药物对念珠菌属是杀菌剂，对曲霉菌属是抑菌剂，对隐球菌、镰刀菌和接合菌无效。卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净的作用相似，可作为念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的一线用药。对于粒细胞减少的患者，卡泊芬净和米卡芬净的疗效优于阿尼芬净。目前推荐卡泊芬净作为粒细胞减少伴持续高热患者的经验性抗真菌治疗的一线用药和侵袭性曲霉病的二线用药[12]。

5 烯丙胺类抗真菌药物

烯丙胺类抗真菌药物通过抑制真菌的角鲨烯环氧化酶（SE）阻断真菌细胞麦角固醇的合成，进而破坏其细胞膜的生成[13]。真菌与哺乳动物中SE的氨基酸序列的差异可能是烯丙胺类抗真菌药物选择性的分子基础。此类药物结构的侧链部分和SE的亲脂性位点结合，致SE构象改变而失活，由此引起角鲨烯的积累和麦角固醇的缺乏。由于角鲨烯积累使细胞膜渗透性增加，导致真菌细胞死亡[14]。1981年Georgopoulos等发现了第一个烯丙胺类抗真菌药物――萘替芬，1985年相继在法国、奥地利、马来西亚和新加坡等国获准上市。此后，1991年和1992年又由英国和日本分别研制并上市了特比萘芬和布替萘芬[15]。这3个烯丙胺类抗真菌药物目前仍广泛应用于临床，其中以特比萘芬为代表药物。特比萘芬对皮肤癣菌、丝状真菌、双相真菌、暗色孢属真菌及某些酵母菌均有杀菌作用，对皮肤癣菌作用最强，对白色念珠菌仅有抑菌作用，临床上主要用于治疗浅部真菌感染[16]。特比萘芬通常不用于深部真菌感染治疗。

6 托萘酯类抗真菌药物

托萘酯是一个合成抗真菌药物，确切的作用机制尚不清楚，但被认为可能与烯丙胺类抗真菌药物相似，即通过作用于角鲨烯环氧化酶而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成。托萘酯能破坏和阻止菌丝生长，抑制表皮癣菌属、小孢子菌属、发癣菌和马拉色霉菌属等皮肤真菌的生长，对念珠菌无效。1964年先灵葆雅公司的Weinstein及其同事经动物模型实验和早期临床试验发现，托萘酯局部应用可治疗皮肤真菌病，后通过临床试验证明该药治疗皮肤癣菌有效。与其它唑类抗真菌药物局部应用相比，托萘酯价廉效优，对皮肤无刺激性。对托萘酯进行结构改造，又先后获得了托西拉酯和利拉萘酯。其中，前者对皮肤丝状菌体具有很强的抗菌作用，后者的抗菌活性为托萘酯的8倍。

7 结语

随着抗真菌药物的广泛应用，真菌的耐药问题日益凸显，抗真菌药物开发面临严峻挑战。自1981年发现的棘白菌素类抗真菌药物用于临床后，近30年来尚无任何新型抗真菌药物被开发上市。目前临床感染虽仍以细菌感染为主，但近年来真菌检出率不断升高，而真菌感染，尤其是侵袭性真菌感染往往更加凶险、顽固，有效治疗药物种类有限且治疗起效较慢，加上真菌对某些抗真菌药物的耐药加重，致使抗真菌治疗难度增加。因此，抗真菌药物的研究任重而道远。

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抗真菌药物篇2

近年来，由于广谱抗生素、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药、免疫抑制剂等的广泛应用和侵袭性操作的开展，导致菌群失凋和机体对真菌的抵抗力降低，致使深部真菌病的发病率日趋增高，且真菌耐药菌株也不断增多，所以研发新型抗真菌药物及探索合理的抗真菌治疗方案引起了关注，现就有关抗深部真菌药的研究进展及合理应用综述如下。

1 多烯类抗真菌药

该类药物具有广谱抗真菌作用，为杀菌剂。

1.1 两性霉素B（amphotericin B）及其脂类制剂

两性霉素B一直是治疗深部真菌感染的重要药物，但其肾毒性大、不良反应多（如静脉给药后寒颤、高热等即时反应以及贫血、低血钾等），限制了该药的广泛应用。为克服上述缺点，已先后研制了三种含脂类制剂，即两性霉素B硫酸胆甾醇酯（amphotericin B colloidal dispersion，ABCD）、两性毒素B脂质体复合物（amphotericin B lipid complex，ABLC）和两性霉素B脂质体（liposomal amphotericin B，LAmB）。

ABCD、ABLC、LAmB的抗菌谱和抗菌作用与常规制剂相同，但因它们多分布在网状内皮组织丰富的器官（如肝、脾、肺组织中），减少了在肾组织中的分布，故降低了肾毒性。ABCD对曲霉病、念珠菌病、毛霉菌病的有效率分别为49%、70%、67%；ABLC对曲霉病、念珠菌病、镰刀菌病的有效率分别为42%、67%、82%；LAmB对的曲霉病、念珠菌病的有效率分别为66%、81%［1］。LAmB可作为HIV患者播散性组织胞浆菌病和隐球菌病的一线用药，可作为粒细胞减少伴持续高热患者经验性抗真菌治疗及侵袭性霉菌感染的二线用药；当可疑或已确诊接合菌病时，可使用大剂量的LAmB［10 mg/(kg·d)］，该药还用于内脏和皮肤利什曼原虫感染［2］。

由于有动物实验显示LAmB肺内药物浓度在MIC以上可持续1周，在肾脏及脾脏可持续6周［3］，故有人提出新的给药方法，分别在1、3、6 d给予10 mg/kg、5 mg/kg、5 mg/kg治疗剂量，结果证明与3 mg/（kg·d）治疗剂量有相同疗效。最新实验研究指出，在严重深部真菌感染患者的治疗中，LAmB大剂量［开始给予15 mg/(kg·d)，3～4 d后改为3 mg/kg直到治疗结束］比常规剂量显著降低病死率，并且安全耐受，因此在真菌感染者，尤其合并有肿瘤和免疫缺陷等的患者早期应用大剂量［10～15 mg/（kg·d）］逐渐被认可，但大剂量的持续时间仍需进一步探讨［4］。

有研究发现两性霉素B包含多种形式的多烯复合物，去除不同的组份制备成高纯度的两性霉素B（high purity AmB，AmBHP），在感染念珠菌的小鼠模型上证明其疗效与两性霉素B常规制剂及脂类制剂相似，毒性更弱［5］，但有待于进一步研究。

1.2 制霉菌素（nystatin）及其脂质体

口服胃肠道不吸收，注射用药肾毒性大，临床上仅限于局部应用，治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染，为霉菌性肠炎的首选药物。目前研制了脂质体制霉菌素注射剂（liposomal nystatin，LNys），该药在降低肾毒性的同时仍保留抗菌活性，鉴于其多分布于肾组织，对治疗泌尿系统真菌感染可能有优势。临床上采用4 mg/(kg·d)治疗两性霉素B不能耐受或者顽固的侵袭性曲霉菌病已取得较好的疗效［6］。动物实验显示，在该药中加入免疫调节剂促吞噬肽，可增强制霉菌素的稳定性，延长血清持续时间，更有效的清除真菌［7］。

2 吡咯类抗真菌药

吡咯类抗真菌药包括咪唑类（imidazoles）和三唑类（triazole）。咪唑类中有酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑等，后三者口服吸收差，治疗深部真菌感染疗效差，不良反应多见，目前仅作为局部用药，用于浅表真菌感染或皮肤粘膜念珠菌感染。

2.1 第一代三唑类抗真菌药：氟康唑和伊曲康唑

三唑类以氟康唑临床应用最为广泛，是全身白色念珠菌感染的首选药物，常作为高危患者预防用药。但有报告提示我们预防应用氟康唑可能会导致多种药物的不敏感，进而影响治疗效果［8］。

伊曲康唑对真菌的抗菌谱较氟康唑广，对多数曲霉和酵母菌有较好的体外抗菌活性。但胶囊剂口服吸收率差，而其口服液及注射液，以羟丙基环糊精为助溶剂，生物利用度明显提高，适用于系统性真菌病。目前研究将由油类及表面活性物质组成的自乳化药物传递系统加入口服制剂中，可大大改善伊曲康唑水溶性及口服吸收率，有望成为一种口服新剂型［9］。注射液和口服液序贯疗法可用于确诊及拟诊侵袭性真菌感染的治疗［10］、粒细胞减低伴发热患者经验治疗［11］。不论注射给药还是口服给药，尿液或脑脊液中均无原形药物，故本药不宜用于治疗尿路和中枢神经系统感染。

2.2 第二代三唑类抗真菌药

近年来氟康唑衍生物的合成研究成为国内外研究热点，如在3位碳原子上引入含不同基团的侧链（已进入临床的伏立康唑、泊沙康唑等），将苄胺类化合物与氮唑类化合物的结构组合起来及合成一系列的氟康唑酯类衍生物，它们的抗菌活性均比氟康唑增强。目前研制出氟康唑脂质体凝胶剂，其可显著提高药物的皮内滞留量，有望成为氟康唑的一种外用新剂型［12］。

新的三唑类为氟康唑衍生物，均具有广谱抗真菌作用，对某些真菌具有杀菌作用，其作用优于氟康唑，但较多烯类缓慢，仍存在唑类药物的共同缺点，如细胞色素氧化酶介导的药物间相互作用、唑类药物间交叉耐药及药物体内分布问题等。

2.2.1 伏立康唑（Voriconazole）

该药有口服及注射剂，口服生物利用度约为95%，视力模糊、肝脏毒性和皮疹等副作用较两性霉素B和氟康唑明显，但这些不良反应大多为轻度，罕有停药。本药对曲霉菌属、丝状菌、念珠菌、酵母菌具有杀灭作用，但对克柔念珠菌作用不明显，对毛霉菌无效。体外抗念珠菌活性是氟康唑的10～100倍，抗新型隐球菌活性比氟康唑高16倍，比伊曲康唑高2倍，特别是对两性霉素B耐药的土霉菌无耐药性。

临床主要用于抑制和杀死隐球菌属、曲霉菌属及念珠菌属，尤其是用于对氟康唑无效的念珠菌感染、对伊曲康唑和两性霉素B无效的曲霉菌感染和对两性霉素B耐药的土霉菌感染。对于侵入性曲霉菌感染首选伏立康唑［13］，可替代LAmB用于中性粒细胞减少伴持续性发热患者的经验性抗真菌治疗［14］。

2.2.2 泊沙康唑（Posaconazole）

该药已在国外上市，剂型为口服混悬液，与食物同服可使其吸收增加400%，可用于肾功不全者，常见的副反应是轻到中度的恶心或腹泻，罕有导致停药。对2001年全世界70家医疗中心的3 312株念珠菌和373株新型隐球菌的体外研究显示该药对97%的念珠菌、100%的新型隐球菌敏感；对念珠菌和新型隐球菌较伊曲康唑和氟康唑敏感，对曲霉菌属的抗菌活性优于两性霉素B及伏立康唑。该药可用于治疗难治性疾病或其他药物耐药引起的真菌感染（如曲霉菌、镰刀菌、接合菌和球孢子菌），这些感染多发生于严重免疫缺陷人群（如造血干细胞移植受体发生移植物抗宿主或血液系统恶性疾病化疗引起长期粒细胞减少患者），所以美国FDA推荐用于上述患者预防侵袭性真菌感染［15］。对粒细胞减少患者，泊沙康唑与氟康唑及伊曲康唑相比可明显减少真菌感染的发生率。此外，泊沙康唑是治疗接合菌病的最有希望的抗真菌药［16］。与其他唑类抗真菌药比较，泊沙康唑较少发生药物相互作用，但在临床研究中还没有静脉配方，与伏立康唑比较存在局限性。

2.2.3 艾沙康唑（isavuconazole）、瑞扶康唑（ravuconazole）、阿巴康唑（albaconazole）

目前这三种药物正处于Ⅲ反应期临床试验中，抗菌谱较泊沙康唑窄。艾沙康唑和瑞扶康唑的药动学和药效学可能与伏力康唑有很多相似之处，包括化学结构、广谱抗菌活性、半衰期长、药物分布范围、体内药物活性数据支持其对侵袭性曲霉菌病和念珠菌病的疗效等。艾沙康唑对念珠菌抗菌活性明显优于伊曲康唑及伏立康唑，对耐两性霉素B及卡泊芬净的曲霉菌属敏感，但对镰刀菌及球孢子菌不敏感。瑞扶康唑抗新型隐球菌活性比氟康唑高64倍，抗念珠菌活性比氟康唑及伊曲康唑高2～64倍，仅56.2%的毛霉菌对瑞扶康唑敏感。阿巴康唑对于念珠菌属、隐球菌属和曲霉菌属有较强活性，抗菌活性优于两性霉素B，对镰刀菌不敏感，但与两性霉素B合用时疗效有累加作用，治疗女性阴道念珠菌病疗效较好且患者可耐受［17］。

3 棘白菌素类（Echinocandins）

棘白菌素类为一类新型的抗真菌药。因其能抑制真菌细胞壁的合成，而哺乳动物没有细胞壁，因此这类药具有高效低毒的特点。棘白菌素类未发现有常见于多烯类和吡咯类间的交互抗药性，故该类药物是抗真菌新药的研发方向。

目前国外已上市的棘白菌素类杭真菌药有三种：卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（Micafungin）和阿尼芬净（Anidulafunngin），其中卡泊芬净已在国内上市。棘白霉素类药物的相对分子质量比较大，口服生物利用度低，故均不能口服给药，因很少透过血脑屏障，脑脊液中几乎不能检出。体外抗菌活性研究表明棘白霉素类对念珠菌属是杀菌剂，对于曲霉菌属是抑菌剂，卡泊芬净对隐球菌、镰刀菌和接合菌无效。卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净的作用相似，可作为念珠菌血症和侵入性念珠菌病的一线用药［18］。对于粒细胞减少患者，卡泊芬净及米卡芬净优于阿尼芬净。目前推荐卡泊芬净作为粒细胞减少伴持续高热者经验性抗真菌治疗的一线用药［14］，为侵入性曲霉菌病的二线用药［18］。

4 氟胞嘧啶（flucytosine）

口服吸收迅速而完全，常见副反应有胃肠反应，且约5%病人可出现白细胞或血小板减少。本品对隐球菌属、念珠菌属和光滑念珠菌等具有良好抗菌活性，对少数曲霉菌属有一定抗菌活性，易产生耐药，因此一般与两性霉素B联用以防止耐药的发生，常用于隐球菌脑膜炎的治疗。不论口服还是静脉给药，氟胞嘧啶制剂的早期抗真菌活性无明显差别，而后期口服者的生物利用度降低［19］。

5 真菌感染的疗程及联合用药等问题

由于目前国内外均缺乏抗真菌药物的大规模临床研究，各种抗真菌感染的治疗指南对疗程都无明确规定，只能依靠医生的临床经验而定。一般假丝酵母菌感染的疗程为2～4周，新生隐球菌、曲霉菌和毛霉菌感染的疗程需6个月至2年。随着致病真菌耐药的逐年上升、免疫抑制状态下严重真菌感染的增多以及某些抗真菌药毒副作用大及选择范围小等原因，两种以上抗真菌药的联合应用是临床抗真菌治疗的发展方向之一。有很多疗法评价报道显示，两性霉素B与氟胞嘧啶或氟康唑联用治疗隐球菌脑膜炎效果较好。国外采用卡泊芬净与伊曲康唑联合治疗晚期胰腺癌患者伴有淡紫色拟青霉菌皮肤感染，卡泊芬净和两性霉素B脂质体联合治疗内脏毛霉菌病均取得成功。但由于血液感染念珠菌后很少产生继发性耐药真菌，以联合用药来防止耐药真菌的产生可能并无实际意义［20］。联用某些抗真菌药高效且低毒，为临床治疗提供了新的思路和前景，值得进一步探讨。

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抗真菌药物篇3

[关键词] 深部抗真菌药；限定日剂量；构成比；利用分析

[中图分类号] R95 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）18-36-05

抗真菌药物是抗菌药物中的一类，能抑制或杀灭真菌的药物。与细菌感染比较，深部真菌感染发病隐匿、不易诊断，治疗目标性差。近年来，随着广谱抗菌药物、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，使得医院内侵袭性真菌感染的发病率有明显上升趋势[1]。由于侵袭性真菌病大多发生于有严重基础疾病或免疫缺陷的患者，病死率较高，已引起医学界的高度关注。随着新的深部抗真菌药不断地面市，临床医生的用药范围也随之扩大，但是也出现了医疗费用的攀升、药物不良反应及耐药真菌的增加等现象[2]。因此，合理、有效、经济地应用深部抗真菌药物是当今医药研究的重要课题。本文对我院2010～2012年住院患者的深部抗真菌药物使用情况统计与分析，评价我院深部抗真菌药的使用是否在合理范畴，亦为临床合理使用深部抗真菌药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院位于上海市杨浦区，是二级甲等医院，固定床位为520张。由我院计算机中心提供2010～2012年住院患者使用深部抗真菌药物的数据，包括药品名称、剂型、规格、零售价格和年消耗量等。

1.2 研究方法

采用DDDs排序法统计我院2010～2012年深部抗真菌药的使用情况。使用限定日剂量（defined daily dose，DDD）参照《新编药物学》（第17版）推荐的成人平均日剂量，文献未收载的根据药品说明书推荐的成人常规剂量并结合临床习惯用量确定[3]。DDD值用于主要治疗目的的成人药物平均日剂量，它作为用药频度的分析单位，不受治疗分类、剂型、不同人群的限制。用药频度（DDDs）=该药的年总用量（g）/该药DDD（g）。DDDs可用来衡量药物的用药频度，值越大，说明该药的用药频率越大[3]。日均费用DDC=某药的总零售金额/该药的总DDDs[4]。药物利用指数DUI=该药总DDDs/实际用药天数，DUI用来衡量药物使用频度的合理性，即合理用药的程度，DUI>1为用药不合理；

表1 2010～2012年深部抗真菌药销售金额排序

药品名称 2010年 2011年 2012年

总金额（万元） 构成比（%） 排序 总金额（万元） 构成比（%） 排序 总金额（万元） 构成比（%） 排序

氟康唑 17.53 87.34 1 18.12 95.72 1 22.94 73.64 1

两性霉素B 0.36 1.79 3 0.69 3.65 2 0.49 1.57 5

伊曲康唑 2.18 10.87 2 0.12 0.63 3 4.98 15.99 2

伏立康唑 / / / / / / 1.45 4.65 3

卡泊芬净 / / / / / / 1.29 4.14 4

合计 20.07 18.93 31.15

占住院抗菌药物比例（%） 1.77 2.24 5.18

表2 2010～2012年深部抗真菌药使用数量排序

药品名称 2010年 2011年 2012年

总数量 构成比（%） 排序 总数量 构成比（%） 排序 总数量 构成比（%） 排序

氟康唑 2462.67 95.72 1 2059.00 93.34 1 2190.00 92.80 1

两性霉素B 60.00 2.33 2 131.00 5.94 2 98.00 4.15 2

伊曲康唑 50.00 1.95 3 16.00 0.73 3 57.00 2.42 3

伏立康唑 / / / / / / 10.00 0.42 4

卡泊芬净 / / / / / / 5.00 0.21 5

合计 2572.67 2206.00 2360.00

占住院抗菌药物比例（%） 0.98 0.88 0.95

DUI

2 结果

2.1 各年度深部抗真菌药销售金额、数量、构成比及排序

我院深部抗真菌药销售金额呈逐年上升趋势，特别是2012年增长率达到64.6%，2010～2012年我院深部抗真菌药总销售金额列前3位的分别是氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B，其中氟康唑成为我院抗深部真菌感染的首选及主导品种。其他抗菌药物的销售金额相对稳定，维持在0.09～1.45万元之间。同时，2010～2012年我院深部抗真菌药物占住院抗菌药物的比例均低于1%（2010年占0.98%，2011年占0.88%，2012年占0.95%），提示深部抗真菌药在我院的消耗量趋于平稳。详见表1～2、图1～2。

用醋酸卡泊芬净）。详见表3。

2.3 各年度深部抗真菌药DDDs与DDC

DDDs排在前6位，氟康唑2010年占3个、2011年占4个、2012年占3个，显示氟康唑在我院深部抗真菌药的应用始终占主导地位。由DDC的值可知，氟康唑胶囊的日均费用相对性价比高，方便患者使用，具有较高的实用性、经济性。详见表4。

2.4 各年度深部抗真菌药物DUI与AUD

从用药趋势看，DUI值均>1的深部抗真菌药2010年有2个，占该年度所应用深部抗真菌药的25%%；2011年有3个，占该年度所应用深部抗真菌药的50%；2012年有5个，占该年度所应用深部抗真菌药的62.5%。其中，2012年氟康唑所有品种的DUI值均>1，提示该药出现用药不合理性，需要引起注意。三年内在口服药中，氟康唑胶囊、伊曲康唑胶囊的DUI值均接近或>1。2010年出现不合理的药是三年内最少的。值得特别指出的是，注射用两性霉素B三年的DUI值均未>1，提示其应用较为合理。

2010～2012年我院（二级甲等）住院患者抗菌药物平均用药强度为50.70、45.35、44.51。各年的深部抗真菌药的用药强度为0.74、1.12、1.17，分别占抗菌药物AUD值的1.46%、2.47%、2.6%，呈逐年增长的趋势。详见表5。

3 讨论

3.1 深部抗真菌药品种、销售金额和使用数量结果分析

调查发现，我院2010～2012年应用的深部抗真菌药的品种、销售金额均呈上升趋势，使用数量保持平稳趋势。注射用伏立康唑和注射用醋酸卡泊芬净是2012年我院新增加的品种。伏立康唑为氟康唑的衍生物，具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点，其口服和静脉给药均有很好的抗真菌活性，药物动力学和安全性[6]。卡泊芬净是最先上市的棘白霉素类抗菌药物，该药价格昂贵，但可用于不能耐受其他抗真菌药物，或者其他药物疗效不佳的全身性曲霉病的急救治疗[7]。深部抗真菌药销售金额的逐年增加可能与引进卡泊芬净有关。2010～2012年，我院深部真菌的品种、销售金额的增加，使用数量趋于平稳的状态，从侧面反映感染真菌的人数正在不断加大。

3.2 深部抗真菌药DDDs排序及DDC结果分析

在连续三年的DDDs排序中，以氟康唑氯化钠注射液、氟康唑注射液、氟康唑胶囊和氟康唑片居前列。其中，氟康唑胶囊的DDDs排序逐年下降。口服剂型主要用于预防或序贯治疗，该结果可能提示医生使用深部抗真菌药的目的为抢先或确诊治疗，用于预防治疗较少，深部抗真菌药的使用比较有针对性，但不排除可能有用药剂量过大等不合理用药情况。

根据DDC值排序，氟康唑胶囊连续三年的DDC值最小，提示其日均费用相对性价比高，方便患者使用，具有较高的实用性、经济性，有较高的社会效益。

3.3 深部抗真菌药DUI及AUD结果分析

连续三年内，氟康唑胶囊、伊曲康唑胶囊的DUI值均接近或>1。伊曲康唑胶囊的DUI值最为偏大，分别为8.00，1.74和4.90。推测可能与控制患者出院带药有关。氟康唑氯化钠注射液和伊曲康唑注射液的DUI值略>1，可能与首剂量加倍有关，但也不能排除其日处方量过大。

我院各年的深部抗真菌药的用药强度为0.74、1.12、1.17，分别占抗菌药物AUD值的1.46%、2.47%、2.60%，呈逐年增长的趋势。其中，氟康唑的AUD值明显高出其他类型的深部抗真菌药，提示氟康唑是治疗深部真菌感染的主要药品。

3.4 深部抗真菌药氟康唑的用药分析

氟康唑在我院深部抗真菌药品使用中占主要地位。2012年各剂型氟康唑的药物利用指数皆>1，由此，它的临床应用需加以关注。氟康唑是世界卫生组织WHO指定为治疗全身性真菌感染的首选药物[8]。它对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、皮炎芽生菌等有抗菌作用。临床常用于敏感菌所致的各种真菌感染，如隐球菌性脑膜炎、复发性口咽念珠菌病等。该药具有高效、低毒的优点，既可口服又可静脉给药。口服吸收良好，且不受食物、抗酸药、H2受体阻滞药的影响。空腹口服本品可吸收给药量的90%[9]。所以，氟康唑的大量使用可能与感染深部真菌的比例增加、以及氟康唑治疗深部真菌感染疗效显著有关。但是，长期大量的使用氟康唑仍可引起不良反应，如肝功能异常，亦可导致多种肝损害，通常为无症状或可逆性肝坏死[10]。并且，氟康唑为CYP2C9的强效抑制剂和CYP3A4的中效抑制剂，使用氟康唑治疗的患者，如同时使用经CYP2C9和CYP3A4代谢且治疗窗较窄的药物需密切监测。由于临床上老年患者所患基础疾病较多，联合用药比例高，自身免疫力低下，肝肾功能明显减弱，使用氟康唑治疗时应密切关注药物联合使用引起的潜在风险。

3.5 深部抗真菌药物在临床实践中存在的难题及可行措施分析

目前，抗真菌药物在临床实践中存在许多难题，主要有：（1）由于深部真菌感染发生率的持续上升，尽管不断有新药上市，但临床可供应用的抗真菌药物的相对缺乏。原因在于，目前及今后相当长时间内，抗真菌耐药将成为决定抗真菌治疗结果的重要因素[11]。（2）患者大多有严重基础疾病或并发症，且大多为严重的复合感染。（3）对于继发性真菌感染的治疗，理论上应积极治疗基础疾病，去除诱因，但实际情况是基础疾病不可逆转，很难控制和治疗。（4）不少真菌病的疗效监测指标和疗程目前尚无法确定[12]。从我院深部抗真菌药的用药趋势看，在2010～2011年保持均保持了良好的用药合理性，但DUI值均>1的深部抗真菌药在2012年已超过60%，除了用药量偏大外，也可能存在院内真菌感染增多、真菌耐药等情况，还需进一步探讨。为了临床安全、经济、合理的使用深部抗真菌药物，不仅提示临床医师应加强深部抗真菌药合理应用，严格遵循抗菌药物的应用原则以避免二重感染，积极避免院内真菌感染。同时，建立标准化深部抗真菌药敏感试验，加强耐药菌株监测和报告、通报制度，开展治疗药物监测，实行个体化给药，加强患者教育[13]。

综上所述，我院深部抗真菌药的应用存在大剂量用药倾向，并在未来几年可能上升，真菌耐药性的发展应引起医务人员重视，应进一步分析原因，加强监控。我院已采取有效的监管措施，对部分深部抗真菌药进行临时采购制度，需院长签字同意，起到宏观指导和监督的作用。同时，我院的行政部门和院感等职能科室，应对临床医务工作者进行深部抗真菌药使用知识的教育，增加合理用药的意识；建立标准化深部抗真菌药敏感试验，实施治疗药物监测，积极实现个体化给药。

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抗真菌药物篇4

1资料与方法

1.1一般资料 本文资料来源于我院"军卫1号"管理系统、抗菌药物分级管理系统的2011年1月～2013年6月特殊级抗菌药物相关数据，包括药品名称、规格、用量、金额等。

1.2方法 运用Excel软件进行数据分类、计算、统计和排序。我院特殊级抗菌药物使用品种、用量、销售金额从"军卫1号"管理系统中查询数据，计算出特殊级抗菌药物各品种的用药频度（ DDDs）等。

2结果

2.1特殊级抗菌药物用药金额、构成比 2011～2013上半年特殊级抗菌药物用药金额和构成比按每半年进行统计，发现在各类特殊级抗菌药物中，碳青霉烯类药物用药金额及构成比均位居前列，其次为抗真菌药物。从特殊级抗菌药物用药金额来看，2012年上半年较2011年同期相比有明显升高，2012年7月进行特殊级抗菌药物进行专项点评和整治后又有明显回落，例如碳青霉烯类药物2013年上半年用药金额为115.55万元，与2012年同期相比下降了449.95万元，与2011年同期相比还下降了105.04万元；特殊级抗真菌药物2013年上半年用药金额为117.51万元，与2012年同期相比下降了886.99万元，与2011年同期相比还下降了28.41万元，由此可见我院抗菌药物专项整治工作有明显成效，特别是在特殊级抗菌药物专项点评和整顿工作后尤为明显，见表1。

2.2我院各种特殊级抗菌药物用药频度（DDDs）及排序 2011～2013上半年特殊级抗菌药物用药频度（DDDs）及排序按每半年进行统计，美罗培南注射剂（1.0g）用药频度每年均位居首位；用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的万古霉素从2012年下半年开始其用药频度上升至第2位，而同类品种替考拉宁用药频度有明显下降，利奈唑胺用药频度几乎无变化；第四代头孢用药频度有明显下降，DDDs由2011年上半年875.00下降至2012年下半年的25.00，而2013年上半年我院未再购进该药，见表2。

3分析与讨论

3.1碳青霉烯类抗菌药物使用情况分析 由表1、表2可见，碳青霉烯类抗菌药物从用药金额、用药频度（DDDs）来看均位于首位，除价格昂贵之外，主要是因为其抗菌谱广，对革兰阳性和革兰阴性菌、需氧菌、厌氧菌皆有很强抗菌活性，对β内酰酶稳定，特别适用于多种病原体所致和需氧菌、厌氧菌引起的混合感染[1]。碳青霉烯类抗菌药物是治疗革兰氏阴性杆菌的重要药物，但碳青霉烯类抗菌药物不合理使用是导致不动杆菌、铜绿假单胞菌发生耐药的危险因素之一，且耐碳青霉烯类菌株逐年增加。我院2011年抗菌药物耐药监测结果提示碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的耐药率已达70%左右。碳青霉烯类抗菌药物是治疗耐药铜绿假单胞菌感染的首选药物，CHINET细菌耐药监测提示碳青霉烯类对铜绿假单胞菌耐药率增高显著，美罗培南、亚胺培南耐药率分别为25%、31% ，而我院2011年对铜绿假单胞菌的耐药率已达到50%左右。经过近3年的抗菌药物专项整治，2013年上半年我院碳青霉烯类抗菌药物对鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的耐药率有所下降，分为降至50%和22%左右，但仍提示对此类抗菌药物的使用必须慎重。

3.2糖肽类及恶唑烷酮类抗菌药物使用情况分析 糖肽类及恶唑烷酮类抗菌药物主要用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的感染。由表1、表2可见，2011～2012上半年我院替考拉宁用药金额及用药频度均较大，而专项整治后2012下半年～2013年万古霉素的用药金额及用药频度已上升至第2位，替考拉宁的使用明显下降。我院抗菌药物耐药监测结果提示MRSA对替考拉宁的耐药率很高，2012上半年的耐药率高达56%，2013年上半年仍有28%左右，替考拉宁对粪肠和屎肠球菌的耐药率更是高达80%左右，因此凭借抗菌药物专项整治的契机，对替考拉宁的使用加以限制和保护。目前在我国虽未发现对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌（VRSA），但万古霉素MIC高漂现象已不容忽视，临床失败率增加[2]。万古霉素属于时间依赖性抗菌药，但其药效学指标不同于β类酰胺类抗菌药物， 以现在常用的谷浓度参考范围5～10mg/L为标准，在用药期间， 血药浓度均高于MIC值，但临床疗效欠佳[3]。

3.3特殊级抗真菌药物使用情况 近年来，真菌感染的人数剧增，医院内真菌感染人数从2%增至3.8%，其中80%为念珠菌感染。伏立康唑是治疗耐氟康唑、伊曲康唑真菌感染及曲霉菌感染的首选治疗药物，可作为两性霉素B的替代品治疗由侵入性曲霉菌浸润所导致的肺部曲霉菌病[4，5] 和用于中性粒细胞减少伴持续性发热患者的经验性抗真菌治疗[6]。棘白菌素类抗真菌药主要用于治疗患有侵染性曲霉病而不适合用两性霉素B或伊曲康唑治疗的患者，也可以治疗氟康唑无效的念珠菌感染食管炎[7]，并可经验性用于持续发热及中性粒细胞减少患者。由表1、表2可见，特殊级抗真菌药物从用药金额、用药频度（DDDs）来看均较高，2012上半年用药金额高达1004.50万元。我院2011年抗菌药物耐药监测结果提示白色念珠菌对氟康唑和伊曲康唑耐药率分别为9%和13%左右，光滑念珠菌耐药率分别为35%和63%左右，而2013上半年白色念珠菌的耐药率已分别上升至13%和19%左右，光滑念珠菌耐药率已分别上升至50%和65%左右。念珠菌对氟康唑和伊曲康唑耐药率的上升，伏立康唑和卡泊芬净的使用量随之增加，由此提示我院必须重视抗菌药物滥用问题，避免二重感染危机加剧。

参考文献：

[1]杨林，陈坚.上海市某医院2009-2011年特殊使用抗菌药物应用分析[J].山西医药杂志，2012（10）：989-992.

[2]Sakoulas G， Pamela A， Moise Brodre PA， et al. Relationship of MIC and bactericidal activity to efficacy of vancomycin for treatment of methicillin resistant staphylococcus aureus bacteremia[J]. J Clin Microbiol，2004，42（6）：2398-2402.

[3]雍小兰，胡婷婷，董朝晖.从1例临床实例分析万古霉素MIC值高漂MRSA感染的治疗[J]中国新药杂志，2010，19（8）：688-690.

[4]Yuet W. Voriconazole versus amphotericin for primary therapy of invasive aspergillosis[J].New Engl J Med，2002，347（6）：408-415.

[5]Ghannoum MA， Kuhn DM. Voriconazole better chances for patients with invasive mycoses[J].Eur J Med Res，2002，7（5）：242-256.

[6]Walsh TJ， Pappas P， Winston DJ， et al. Voriconazole Compared with Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients with Neutropenia and Persistent Fever[J].N Engl J Med，2002，346（4）：225.

抗真菌药物篇5

 

2011年3月1日起施行的《医疗机构药事管理规定》中规定，临床药学部门的出发点应加强开展临床药学工作，开展以“患者为中心”，提高临床疾病的药物性治疗方式。本着“合理用药”为核心，全程参与临床一线观察及参与用药，本文以1例真菌性肺炎患者为例，在其治疗过程中对其用药情况进行监护，对监护实施过程与结局进行归纳，总结药师参与临床治疗的体会。

 

1.病例概况

 

患者，女，26岁，就诊于新乡精神病院，诊断为“精神分裂症”，曾就诊多家医院，目前症状控制。2014年11月15日，因“股骨骨折”在我院行手术治疗。患者因“咳嗽咳痰伴发热1月余”入院。入院查体：体温38.2℃，脉搏90次/min，神志不清，精神可。呼吸运动正常，肋间隙正常，语颤正常。双侧锁骨中线叩诊清音，呼吸规整，双肺可闻及湿哕音，无胸膜摩擦音。降钙素定量：0.85ng/mL;中性粒细胞百分比：85.6%;白细胞：11.3×109/L;血红蛋白：92g/L;中性粒细胞绝对值：9.71×109/L;嗜酸细胞百分比：0.4%，偏高，考虑有肺部感染;人院诊断：(1)肺部感染(真菌性肺炎混合感染);(2)精神分裂症;(3)肺结核。

 

2.主要治疗过程和药学监护点

 

2.1患者主要治疗过程

 

患者入院后给予抗感染，平喘、祛痰、抗结核等治疗，在住院期间存在细菌、真菌混合性感染，持续发热，感染控制过程比较复杂困难，先后给予阿莫西林克拉维酸钾针、莫西沙星片、硫酸依替米星针、伏立康唑粉针、万古霉素针、美洛培南针、伊曲康唑胶囊。抗感染及多索茶碱、氨溴索、氨基酸营养支持等对症积极治疗患者病情好转后出院。主要治疗药物见表1。

 

2.2药学监护点

 

2.2.1抗菌药物的药学监护 患者入呼吸内科后血白细胞增高，持续高热，在没有细菌学依据前治疗时选用B一内酰胺酶抑制剂的复合抗菌药，联用左氧氟沙星、硫酸依替米星抗菌药物合用有增强抗感染协同作用，其治愈率高。根据药敏试验结果与细菌学依据对抗菌药物的选择做出合理调整，将耐药菌控制到最低限度，待患者病情相对稳定后便将抗菌药物改为降阶梯治疗。治疗第3天，患者仍然咳嗽，痰量少，体温最高达40℃，患者目前诊断明确，为混合感染。需覆盖革兰阴性菌及非典型病原体，且患者病情重，不能进食，在营养支持治疗的基础上可加强抗感染治疗，可更换抗菌抗感染药物，临床药师建议将左氧氟沙星改为莫西沙星。理由如下：(1)莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药，在抗菌抗感染谱方面相对于左氧氟沙星的抗菌能力更好临床应用更广。莫西沙星对厌氧菌同时具有较高的抗菌作用，可以不经过细胞色素酶P450代谢，并且对其他药物的代谢过程不受影响。(2)莫西沙星防耐药变异浓度比左氧氟沙星低，选择莫西沙星可缩小突变选择窗。盐酸莫西沙星片、阿莫西林克拉维酸钾针、硫酸依替米星及伏立康唑针联合用药治疗，观察病情变化。病情改善后可进行降阶梯治疗。第6天患者仍发烧，体温39.2℃，患者右膝关节原手术部位出现一破口，有脓性分泌物流出，请骨科医生会诊，考虑右膝关节化脓性感染。建议：行脓性分泌物的细菌培养。根据细菌培养结果调整抗生素，临床药师根据经验性治疗肺炎来看，广谱青霉素一内酰胺酶抑制剂的复合制剂在临床应用广泛，碳青霉烯类抗生素通常为病情较重者的首选药物，在依据患者的原学检查结果酌情采用降阶梯治疗方案。肺炎的致病菌主要包括肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌等。阴性杆菌对常用抗生素往往具有多重耐药性，其中耐药率最小的是碳青霉烯抗生素。根据抗菌药物PK/PD理论来看，碳青霉烯抗生素表现出时间依赖性的特征，抗菌疗效一般在T>MIC超过给药间隔的40%时比较良好。对提高美罗培南的疗效，临床可通过增大给药剂量、延长输注时间以及缩短给药间隔三种途径来实现。万古霉素对革兰阴性菌是无效的，主要用于肠球菌和耐药金葡菌的感染，对各种革兰阳性菌和杆菌均具有强大的抗菌活性。给予升级更换万古霉素联合美罗培南是合理的。治疗当天患者体温有所下降，经过12d抗菌药物序贯治疗，患者体温、感染得到控制。

 

2.2.2抗真菌药物的监护 真菌性肺炎患者以咳嗽、咳痰、黏液丝状痰、发烧为主要临床表现，无特异性，同时也可伴有呼吸困难、胸疼、胸疼等症状。多数肺部有湿哕音，多数有中度发热，以肺部为原发灶或并发肺部感染者最为常见，多发于免疫功能低下、器官功能障碍的患者，以念球菌和曲霉菌最为常见，在把握好真菌性肺炎的临床特点的基础上，还应综合患者的临床资料展开及时、有效的预防性治疗、经验性治疗、明确感染后治疗。念球菌首选氟康唑。亦可选用伊曲康唑、伏立康唑等。患者入院后咳嗽、咳痰、持续发热，不排除真菌感染的可能，因此使用伊曲康唑胶囊抗真菌治疗，治疗3d后效果不佳，临床药师会诊查阅相关资料，建议选用伏立康唑针。对于拟诊侵袭性真菌感染的重症患者，我国《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)》指出，在这类患者的病原学结果没有出来之前，可考虑采取经验性真菌治疗。面对不断升高的抗菌药物耐药率，黄隽敏对COPO继发肺部真菌感染患者57例的药敏试验进行了观察分析，其中氟胞嘧啶和伊曲康唑的总耐药率分别是19.3%和12.3%，两性霉素B仅为0.2%，氟康唑耐药最高，为26.3%。这可能与临床使用较频繁有关。两性霉素B的剂量越大疗效越好，但同时其毒性也会相应增加，不良反应严重，且个体差异明显，因此治疗剂量是个大问题。特别具有较严重的心脏和肾脏毒副作用，故目前使用较为限制。氟康唑虽对白色假丝酵母菌具有切确的效果，但由于抗菌谱并不宽，长期使用后耐药率比较高，对大部分非白色假丝酵母菌、曲霉菌以及克柔假丝酵母菌和光滑假丝酵母菌表现为无效，这在很大程度上是其应用受限。而相对于氟康唑来说，伏立康唑是对其结构的优化，作用机制为由细胞色素P450介导的14-a甾醇去甲基化，可对麦角甾醇的生物合成产生抑制作用，因此具有抗真菌的活性，不仅对曲霉菌、假丝酵母菌的抗菌活性比较良好，同时也还对克柔假丝酵母菌和光滑假丝酵母菌具有一定的杀菌活性，这很好地弥补了氟康唑的不足，具有广谱抗菌、耐药率低、安全可靠的优点。因此考虑选用伏立康唑粉针继续治疗，患者发热症状有所改善。连续使用伏立康唑至第5天，患者痰培养结果显示无真菌感染，这表明抗真菌治疗理想，患者病情逐渐改善，仍序贯服用伊曲康唑胶囊，鉴于患者为混合感染，共治疗12d，感染控制效果理想，症状显著改善。

 

2.2.3药物不良反应的监护 患者入院后使用多种药物治疗，抗菌药物不良反应监护是重点，其中监护的重点是抗菌药物带来的不良反应，同时还更应重点监护各种药物相互作用带来的不良反应，药物不良反应的监护如下。

 

中枢神经系统的监护：临床药师考虑美罗培南在c.位侧链导入二甲基氨基甲烯吡咯烷，虽然使得碱性降低，减弱了对肾及中枢的毒性，但是还是要对患者中枢神经系统的变化情况进行紧密的观察，注意患者有无发生头痛、失眠、抽搐等症状。在本次监护过程中，患者未发生以上不良反应。

 

肝功能监护：伊曲康唑主要通过影响肝脏细胞色素P450同工酶CYP3A的活性，引起药物代谢性相互作用，进而发生肝毒性。伊曲康唑引起的最常见的不良反应有消化不良、腹痛、恶心、呕吐等，部分患者出现肝酶增加、肝炎和胆汁淤积性黄疸，密切—监测肝功能。

 

肾功能监护：万古霉素可引起肾功能损伤，应密切关注尿素氮、肌酐、尿量等，有条件可进行血药浓度监测。

 

综上所述，在临床救护患者过程中有目的的开展药学监护，应实现临床药师与医生、护士等相关人员的无缝配合，进而充分发挥出临床药师在救护患者给药治疗过程的专业性作用。在本病例药学监护的过程中，在没有细菌学检测依据前，首先选用B一内酰胺酶抑制剂的复合抗菌药，联用左氧氟沙星、硫酸依替米星抗菌药物联合使用增强增强患者抗感染能力，预防进一步感染导致病情加重。在不排除真菌感染的可能性时，给予患者伊曲康唑胶囊抗真菌治疗，密切观察患者病情进展及临床表现情况，通过查房、问诊等方式，确定患者有无消化不良、腹痛、恶心、呕吐等不良反应，规避伊曲康唑胶囊药物代谢对肝脏功能带来的不良反应。经过3d治疗，患者病情明确，确定为混合感染后，覆盖革兰阴性菌、非典型病原体及真菌抗感染抗菌药物联合用药治疗，将左氧氟沙星改为莫西沙星，停止伊曲康唑胶囊改用伏立康唑针增加患者抗感染抗真菌能力，联合盐酸莫西沙星片、阿莫西林克拉维酸钾针、硫酸依替米星、异烟肼针使用，经联合用药治疗后患者发热情况有所缓解，治疗效果明显。同时密切观察患者病情进展及临床表现情况，通过查房、问诊等方式，确定患者有无不良反应。第6天，患者右膝关节原手术部位脓性分泌物流出，根据细菌培养结果及患者原学检查结果为依据，酌情采用降阶梯治疗方案，选用万古霉素联合美罗培南、盐酸莫西沙星片以及伏立康唑针联合用药，持续对患者做抗感染抗真菌治疗，同时密切观察患者尿素氮、肌酐、尿量等临床表现情况，通过查房、问诊等方式，确定患者有无头痛、失眠、抽搐等用药带来的不良反应情况。第9天，经患者痰培养结果显示无真菌感染，这表明抗真菌治疗效果显著，予以停止使用伏立康唑针，给予伊曲康唑胶囊，同时联合万古霉素、美罗培南、盐酸莫西沙星片做进一步巩固抗感染抗真菌治疗，并密切关注药物不良反应情况，患者经经过12d抗菌药物序贯治疗，患者体温、感染得到控制。通过一些列序贯治疗过程，临床药师在药学专业知识的指导下，与医生配合，从而为患者制定出合理的个体化给药策略，尤其是抗菌药物的合理使用，在保障患者用药安全以及用药减轻患者病情的同时，有效的避免或减少药物不良反应的发生等方面都较好地完成了临床药师的角色职能，在药物选择及治疗过程中协助医生解决相关问题，进一步促进了临床药师医疗工作的开展，突出了临床药师在临床救护患者过程中的专业性以及不可或缺性，使患者获得优良的医疗服务，也提高了医院的整体医疗治疗水平。

 

抗真菌药物篇6

甲真菌病俗称“灰指（趾）甲”，是由真菌侵犯甲板引起指（趾）甲破坏的一种皮肤癣病。指（趾）甲组织坚硬，真菌隐藏其中，外用药物很难奏效，因此，目前口服药物是治疗甲真菌病的首选方法。然而，在甲真菌病的诊疗过程中，滥用、乱用抗真菌药或服用不当等现象比比皆是，为此，我们总结出口服甲真菌药五“忌”，供病人在治疗甲真菌病过程中参考。

一忌：未经医生诊断，滥用口服抗真菌药。一些病人发现自己指（趾）甲有问题，就以为自己患了甲真菌病，自行购买抗真菌药口服或到非专业医疗单位就诊，结果疗效不佳。其实，临床上遇到的“灰指（趾）甲”并非都是甲真菌病，真正由真菌感染引起者只占一半，其他可以引起“灰指（趾）甲”样损害的疾病很多，如甲营养不良、银屑病、扁平苔藓等，这些病甲在外观上与甲真菌病十分相似，需要进一步检查才能确诊。另外，即使是甲真菌病，致病菌也可能不同，对各种抗真菌药敏感性也不同，如治疗皮肤癣菌引起的甲真菌病选择特比萘芬较好，而念珠菌引起者则宜选用咪唑类药物。因此，在服用抗真菌药之前，应首先明确诊断，才能采取针对性治疗。

二忌：服药方法不正确。抗真菌药种类不同，服药方法也不同，服药方法可能直接影响疗效。例如，伊曲康唑的冲击疗法是：每月的头一个星期口服，成人每日2次，每次2粒，连续2～3个疗程，服药需在餐后马上进行或进餐中服用，适当地增加些油脂类食物更有利于药物的吸收。特比萘芬每天口服1次，氟康唑则是每周1次。只有认真地按规定服药，才能充分发挥药物的抗真菌作用，达到最好的药效。

三忌：缺乏耐心，或随意增加疗效。一些病人在服药几周后未见指（趾）甲明显改观，就认为药物无效放弃治疗，个别病人为了加快疗效甚至自行增加剂量，这些都是不正确的。口服抗真菌药主要通过血液传送到新长出的指（趾）甲组织，并随新指（趾）甲的长成而存留于其中，构筑起一道抵抗真菌继续侵犯甲组织的屏障。但是，药物无法进入已长成的指（趾）甲组织，因此，对于已受侵犯的指（趾）甲是无效的。一般地说，青壮年的指（趾）甲每个月大约长3毫米，一个完整的指（趾）甲长出一般要3～4个月，老年人指（趾）甲生长缓慢，时间更长。因此，病人在服用抗真菌药治疗甲真菌病时不能操之过急，只要药物选择正确、服药方法正确，一般都能达到很好的疗效，且不可随便中止或增加治疗剂量。

四忌：不遵守医嘱，随意增加疗程。指甲真菌病一般需要口服药物2～3个月，而趾甲真菌病一般需要口服药物3～4个月。疗程结束后，大多数病人的指（趾）甲还未完全恢复正常，这时医生可能嘱咐病人停药观察，部分病人对此心存疑虑：指（趾）甲还没完全长好，停药会不会复发呢？其实，口服抗真菌药存留甲组织后具有后续作用，也就是说，即使停止服药后，在指（趾）甲存留的抗真菌药物仍可以发挥抗真菌作用，因此大可不必待指（趾）甲外观完全正常后再停药。个别病人不遵照医嘱，私自增加疗程，以为服药时间越长越好。殊不知，这样并不会增加疗效，反而可能增加毒副作用和不必要的支出。

五忌：担心药物副作用。一些病人对治疗甲真菌病的药物知识仍停留在灰黄霉素等一些老药上，担心这些药物对肝脏的毒副作用。其实，近年来新型口服抗直菌药物发展迅速，上面提到的特比萘芬、伊曲康唑等，其副作用已远远小于原来的灰黄霉素，而且疗效显著提高。

抗真菌药物篇7

方法：用MIC法测其体外药物敏感性，并对310株真菌感染者的MIC值进行统计分析。

结果：白色念珠菌222株居第一位，光滑念珠菌63株居第二位，热带念珠菌9株居第三位，克柔念珠菌7株居第四位，滑念珠菌5株居第五位；MIC法药物敏感性由大到小依次为：两性霉素制菌霉素5-氟胞嘧啶卡泊芬净酮康唑咪康唑特比萘芬伊曲康唑伏立康唑氟康唑。

结论：真菌多发生在患有各种基础疾病，免疫功能低下等人群中，故应合理使用对其敏感的抗生素，使患者早日康复。

关键词：深部真菌 差异性 药物敏感性

Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.03.533

【中图分类号】R-1 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）03-0344-01

近年来，随着医院内真菌感染逐渐增多及抗真菌药物的大量应用，真菌的耐药菌株也逐渐增多，一些免疫力低下的人群如老年人，肿瘤患者，器官移植患者，白血病患者等，由于广谱抗生素，免疫抑制剂，激素长期广泛的使用，导致临床标本中酵母样真菌检出率显著增加。因此，我对我院2011年1月1日至2013年12月31日从临床标本中检出的酵母样真菌的药敏性统计分析报告如下：

1 材料与方法

1.1 菌株来源。2011年1月1日至2013年12月31日期间从临床送检的确诊真菌感染的标本310株：包括痰液129株，尿液91株，分泌物51株，大便15株，血液10株，生殖道分泌物9株，咽拭子5株。

1.2 培养基。杭州天和公司的沙保氏培养基和叶博赛科玛嘉念珠菌显色培养基。

1.3 细菌鉴定。临床分离标本纯培养后，由长沙天地人公司的半自动细菌分析仪进行鉴定与药敏。

1.4 药敏方法。MIC法

1.5 质控菌株。标准菌株白色念珠菌ATCC90028，克柔念珠菌ATCC6258。

2 结果

从临床送检标本中分离出310株真菌，前五位依次为白色念珠菌222株，光滑念珠菌63株，热带念珠菌9株，克柔念珠菌7株，滑念珠菌5株，其它念珠菌4株。与陈翠珠，徐英春，王澎等报道较一致[1]。

从上表看出：不同真菌对于抗真菌药物的敏感性存在差异性。其中克柔念珠菌药敏性与白色念珠菌，光滑念珠菌，热带念珠菌，滑念珠菌药敏性差异性较明显。因此，在治疗过程中及时，定期的做体外细菌鉴定，药物敏感试验，有助于临床选择敏感的抗真菌药物，防止耐药菌株的产生。

3 讨论

3.1 两性霉素（AMB），在体外药敏试验中显示很高的药物敏感性，可静滴和鞘内注射，因此在治疗深部真菌感染时两性霉素作为首选药物；制菌霉素（NYS），在体外药敏试验中也显示很高的药物敏感性，但其肌注或静滴毒性太大，临床一般不予采用，而口服吸收小，服后血药浓度低，对全身真菌感染无治疗作用，一般只作局部外用；5-氟胞嘧啶（5-FC），有较好的抗菌活性，但念珠菌对该菌易产生耐药性，一般不单独使用，与AMB联合有协同作用，即降低了两药用量，又减缓耐药菌株的产生：氟康唑，咪康唑，伊曲康唑，酮康唑属于吡唑类的广谱抗真菌药，虽然它们耐药率较高，但大部分处于中介度，这可能与长期应用吡唑类药物作为预防性用药有关[2]，因三唑类抗菌药物具有共同的作用机制，即通过作用细胞色素P450酶和14-脱甲基酶而破坏膜结构，最终抑制真菌生长，因而易出现交叉耐药现象[3]。

3.2 不同真菌对于抗真菌药物的敏感性有差异性[4]，如克柔念珠菌对氟康唑，咪康唑，伊曲康唑，酮康唑敏感率0%，属于天然耐药。热带念珠菌对特比萘芬，伏立康唑敏感率0%。因此需要及时选择敏感的抗真菌药物进行治疗，同时抗真菌的治疗又是一个相对较长的过程，在治疗中有可能发生耐药或敏感性降低，且深部真菌感染大多发生于免疫患者或有严重基础病的患者，进展迅速，病死率高，故：应提倡定期开展体外药敏试验，及时发现耐药菌株。

参考文献

[1] 陈翠珠，徐英春，王澎等，1557株酵母菌的鉴定及其药敏试验分析[J]中国真菌学杂志，2006，1（3）：134-138

[2] 王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展[J]，临床药物治疗杂志，2007，5（1）：1

[3] 刘一婷，花爱辉，郝育英等.深部真菌感染的种类及耐药性种间差异的临床研究[J].中华实用中西医杂志.2007.19（20）：1687-1689

抗真菌药物篇8

关键词：抗菌药物;临床应用;管理;干预

引言

随着经济的发展，自然环境在一定程度上遭到破坏，增大了人们患感染性疾病的可能性，尽管抗菌药物在感染性疾病防治中疗效显著，但其在临床应用中也存在滥用的问题，致使细菌的耐药性不断加强，为后续的治疗增大了困难。我国也不例外，作为世界上抗菌药物严重滥用的国家之一，加强抗菌药物在临床应用中的管理和干预，规范抗菌药物的使用标准就尤为必要了。我国在具体实践中确实已经制定了一些规章制度，必须采取合适的方式进行评价，判断现行措施是否有效，为后期的抗菌药物管理和干预提供依据，以期对抗菌药物有更好的利用。

1.资料与方法

1.1一般资料

选择2012年到2014年两年间到医院就诊的患者500例，平均将其分为两组，编号甲组、乙组。甲组作为实验组，共计250例患者，其中男性患者135例，女性患者115例，平均年龄为41.2岁（16岁到78岁）。乙组作为对照组，共计250例患者，其中男性患者127例，女性患者123例，平均年龄为42.3岁（18岁到79岁）。

1.2筛选原则

在患者进行相应的治疗前对患者进行全面的身体检查，确保患者不患有影响研究结果的并发症。同时需要患者出示证明自愿参与研究。最后为了确保研究的准确性需要再分组的过程中保证患者的性别、年龄、病症等具有显著性差异，具有可比性。

1.3方法

1.3.1效果观察方案

甲组在常规治疗、用药和护理的基础上应用相应的干预措施。乙组不采取任何的干预措施，实施常规的临床治疗和护理方案。分别观察记录两组患者的临床表现、抗菌药物的使用频率以及每一次的使用量、细菌或真菌感染的发病率等。严格记录用药时间和用药名称。

1.3.2管理及干预措施

组织卫生部门的相关专家学者制定完善的管理及干预措施，并将其应用于本次研究中，具体措施如下：

第一、由卫生部门或医院制定相应的管理措施。任何干预措施的有效落实必须有一整套完善的制度标准进行规范和管理，医院必须通过严格的规章制度规范抗菌药物的使用频率、使用量等，为医院医生确立一个标准化流程。

第二、实施绩效评估机制。抗菌药物的滥用不会带来不可避免的危害，因此医院往往会忽视对这一方面的监管力度。将抗菌药物合理使用作为医院绩效评估体系中的一部分，可以有效地激励医护人员正确的使用抗菌药物。

第三、进行深入的培训。定期组织医护人员学习抗菌药物的使用规范以及使用方法等理论知识，同时为医护人员提供大量的临床实践的机会，切实将理论与实践相结合。并定期的对医护人员的业务水平和理论水平进行考核，全面提高医护人员素质。

第四、加强抗菌药物的管理。通过大量的实验研究常见细菌真菌的抗药性，依据实验结果对抗菌药物进行分类和分级管理。对于特殊的抗菌药物必须经过审批后才允许使用，从取药源头上避免抗菌药物的滥用。

第五、建立有效的监督机制。为了防止发生部分医护人员为了个人利益或者工作不认真而滥用抗菌药物的行为，医院应成立专门的监督部门对医护人员的用药进行监督。同时充分调动患者、医护人员参与到监督中去。

1.3.3效果评价指标及标准

该研究的评价指标为抗菌药物的使用量、抗药物的使用频率、所用抗菌药物是否正确以及患者发生细菌真菌感染的几率等等。使用量和使用频率越低，并且感染率极低则证明干预措施有效。

2.结果

相比于对照组，实验组的抗菌药物的使用量明显减少，抗药物的使用频率也有所降低（P值<0.05），抗菌药物的使用比例有所下降，除急诊外，各科室基本都已经到达了卫生部的有关规定。

所用抗菌药物用药结构也更加合理，多使用第一代原始抗菌药物，最新的抗菌药物使用率极低，尤其是在容易产生抗药性的危害性大的抗菌药物的使用上有了显著改观（P值<0.05）。

实验组患者仅仅只有12例患者放生了细菌感染，而对照组却有31例患者发生了细菌感染，由此可以看出进行干预后能够有效的降低患者的感染率。

3.结论

在对抗菌药物采取管理和干预措施后，与未对其管理和干预的对照组相比，成效显著。无论是在抗菌药物的使用量上还是使用频率上都显著下降，抗菌药物的选择更加合理，用药结构有了改善，并且降低了细菌真菌感染的几率。干预管理后的抗菌药物的总体使用情况对患者的康复具有积极的意义。通过分析，此次实验所采取的干预措施是合理有效的。

但值得思考的是，实验结果表明，医生受传统观念影响，还是习惯于使用抗菌药物控制感染，追求快速的抑菌，尤其在急诊中问题更加突出， 这也是下一步工作中要注意的问题之一。

结语

综上所述，抗菌药物在感染性疾病防治中发挥着重要的作用，采取有效合理的干预管理措施规范用药情况是十分必要的。通过此次实验，我们可以清楚的干预管理对抗菌药物的规范使用成效显著，在后期工作中要积极推广，推动抗菌药物的用药更加合理化发展。

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