抗真菌药物范文

时间：2023-03-13 09:48:35

抗真菌药物

抗真菌药物范文第1篇

摘要：近20多年来，随着大量广谱抗生素的应用、骨髓和脏器的移植、皮质激素及免疫抑制剂的应用、艾滋病发病率的增加、各种导管的介入和真菌检测技术的提高，念珠菌血症和系统性曲霉感染逐渐增多。北京协和医院报道在四个不同年代败血症血培养的结果显示，1994～1995年真菌发生率为81%；2000年为67%。20年149例真菌感染的分析显示，真菌感染呈逐年上升的趋势。临床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B的曲霉存在。因此需要新的抗真菌药物。目前即将推出和已上市的新药有：多烯类的制霉菌素脂质体、两性霉素B脂质体剂型AmBisome、两性霉素B脂质体复合物Abelect、两性霉素B胶样分散体Amphotec、伊曲康唑口服液和注射剂、伏立康唑注射剂和口服片剂以及卡泊芬净注射剂。各种新药均有其特点与不良反应，但总的是新药的开发和临床应用，将会对侵性真菌感染提供有力的治疗措施，真菌感染的治疗前景将会有进一步的改观。

关键词：抗真菌药；多烯类；三唑类；棘白菌素类

在过去的二十年里，随着大量广谱抗生素的应用、骨髓器官移植的开展、糖皮质激素及免疫抑制剂的应用，导管介入治疗，特别是艾滋病的流行，念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。资料显示，上述人群中深部真菌感染发生率约为11%～40%，病死率为40%［1～3］。北京协和医院四个不同年代败血症培养的结果显示，1994～1995年真菌败血症的发生率高达81%［4］；2000年真菌败血症的发生率达67%。20年149例真菌感染的分析显示，真菌感染呈逐年上升趋势［5］。去氧胆酸两性霉素B(AMB)作为治疗系统性真菌感染的广谱抗真菌药已成为治疗真菌感染的金标准，但由于不良反应限制了其广泛应用。临床上已经发现有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B的曲霉存在，因此近年来一些新的抗真菌药物包括三唑类、棘白菌素类以及毒性较小的两性霉素B衍生制剂不断出现，应用于临床取得显著疗效［6］。治疗系统性真菌感染的药物现共有多烯类(两性霉素B及其衍生物)、三唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、嘧啶类(如氟胞嘧啶)、棘白菌素类(如卡泊芬净)、复方磺胺甲口恶唑等。第一个治疗系统性真菌感染的抗真菌药物制霉菌素由于毒性大而逐渐被停用；1959年两性霉素B产生，在20世纪70年代早期和80年代分别研究出氟胞嘧啶和酮康唑，随着氟胞嘧啶的临床应用很快出现对氟胞嘧啶耐药现象，而酮康唑的毒性也使其临床应用受到很大的限制。20世纪90年代三唑类如氟康唑、伊曲康唑由于疗效确定且不良反应较少，迅速广泛用于临床治疗系统性真菌感染。自1990年至今的14年中，先后上市并应用于临床的药物有氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B的不同剂型［包括两性霉素B脂质体(LAMB)、两性霉素B胶体分散体(ABCD)、两性霉素B脂质复合物(ABLC)］，卡泊芬净(caspofungin)及伏立康唑等。不久还有其它更多的药物将应用于临床如普沙康唑(posaconazole)、拉夫康唑(ravuconazole)、制霉菌素脂质体(liposomalnystatin,nystatinLF,商品名：Nyotran)以及micafungin(FK463)这些药物不但毒副作用少，而且在某种程度上比两性霉素B效果还好［6］。

1多烯类药物

(1)制霉菌素脂质体制霉菌素属多烯类抗真菌药，具有广谱抗真菌作用，对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用，经皮肤黏膜用药不吸收，口服几乎全部自粪便排出对深部真菌感染无治疗作用，注射用药肾毒性大。临床上仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。Aronex公司将游离制霉菌素包裹在多层脂质中，研制出注射用制霉菌素脂质体(liposomalnystatin,NystatinLF，现进入注册阶段)。其抗菌活性和抗菌谱与制霉菌素相仿，对念珠菌属、新型隐球菌、曲霉、根霉、镰孢霉、毛霉、梨头霉和球孢子菌属等均有抗菌活性。本品体外不但对白念珠菌有效包括对部分耐两性霉素B的白念珠菌亦具有良好活性，而且对非白念珠菌如克柔念珠菌、光滑念珠菌、滑念珠菌和热带念珠菌均具有活性，但不及对白念珠菌。能有效抑制全部受试曲霉株包括伊曲康唑耐药株；对黄曲霉的抗菌活性略优于两性霉素含脂复合制剂，但不及两性霉素B和伊曲康唑［7］。本品对临床常见真菌分离株的最小杀菌浓度(MFC)和最小抑菌浓度(MIC)相差不大，在人体内呈非线性药动学，药物终末半衰期随给药剂量增加相应延长，给药剂量范围在025～075mg/kg时，AUC呈线性增长；剂量增加至075～10mg/kg，AUC不再改变，代谢达饱和状态［8］。本品易于和网状内皮系统结合，在肺、肝、脾组织中达到较高浓度，由于本品主要经肾脏排泄，因此肾组织中也有较高的浓度。本品表现出良好的安全性，主要的不良反应有低钾血症(约占25%)、肾功能损害(每日剂量6mg/kg以上时可能发生)；快速静脉点滴可能出现寒战、发热、呼吸困难，偶有皮疹、肝功能损害，但不影响治疗，无需停药。(2)两性霉素B及其不同剂型为多烯类抗真菌药，与真菌细胞膜麦角固醇结合，膜渗透性改变导致真菌死亡。该药抗菌谱广，几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用，对某些严重的深部真菌病如新生隐球菌脑膜炎、侵袭性曲霉病，特别是对免疫缺陷或严重粒细胞缺乏的患者的治疗以及某些地方性真菌病如球孢子菌病、组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病等仍需应用两性霉素B，因此迄今仍是许多危重深部真菌感染治疗的首选药物。现已有三种不同的脂质体剂型问世，它们由两性霉素B用脂质或脂质体包裹或交织而成，使之能迅速被网状内皮系统所摄取，减少与蛋白质的结合，从而改善两性霉素B的体内过程和毒理学特性，具有与两性霉素B相等的临床疗效，且发生的与输注相关的毒性反应和肾毒性明显减少。①两性霉素B脂质体剂型(AMBisome)，是用脂质体将两性霉素B包裹而成；②两性霉素B脂质体复合物(ABLC)，商品名Abelect，是脂质体与两性霉素B交织而成；③两性霉素胶样分散体(ABCD)，商品名Amphocil和Amphotec是用胆固醇硫酸酯与等量的两性霉素B混合包裹而成。

2三唑类

(1)伊曲康唑具有较酮康唑和氟康唑更广的抗菌谱，是第一个对曲霉有良好作用的唑类药，它对念珠菌、隐球菌、曲霉、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等引起的感染均有良好疗效，有效率可达80%以上，是近数十年来抗真菌感染治疗的一个很大进展。伊曲康唑与蛋白高度结合(998%)；能在大多数组织和体液中达到有效治疗浓度；水性体液中药物浓度很低；几乎不能渗透到脑脊液中；在肝脏中被较广泛地代谢；排泄到粪便和尿液中；片剂稳态半衰期大约为64h，口服液和注射剂的半衰期分别为37～40h和35h［7］；与两性霉素B对照研究证实，两药的有效率相等。但当曲霉病急性发作时，还需先用两性霉素B，然后改用伊曲康唑维持治疗，非急性曲霉病可开始即用伊曲康唑。它为不危及生命的组织胞浆菌病和芽生菌病等的首选药，对轻、中度的组织胞浆菌病可作为长期支持疗法的辅助治疗。对中性粒细胞缺乏患者曲霉病的预防和治疗有效，可用于艾滋病患者隐球菌病的初治和长期维持治疗。由于它不易通过血脑脊屏障，因此治疗脑曲霉引起的感染必须使用大剂量才能取得良好的效果。伊曲康唑为三唑类化合物，因此不良反应明显较酮康唑低，患者易耐受，不良反应为厌食、恶心、腹痛、便秘等消化道反应和头痛、头晕、瘙痒等。长期治疗的患者中有70%发生血清转酶升高，但停药后多能恢复。(2)伏立康唑具有广谱抗真菌活性，其作用机理是通过抑制真菌细胞色素P450介导的14a固醇去甲基作用，阻断麦角固醇生物合成这一关键步骤发挥药效。其抗菌活性10～500倍于氟康唑，对所有曲霉、隐球菌、念珠菌属包括对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌均有杀菌活性。对氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B不敏感的皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌及荚膜组织胞浆菌亦具抗菌活性。伏立康唑还对一些少见的真菌如足分支霉属和链孢霉属亦有杀菌活性，而这些菌对现有的抗真菌药敏感性差。体外试验还观察到对临床标本中分离出的包括顶孢霉、链格孢菌属、双极霉属、Cladophialophoraspp.、荚膜组织胞浆菌，其中大部分菌株在伏立康唑血浓度为005～2μg/ml时即可被抑制。它对口咽念珠菌病及急性和慢袭性曲霉病的疗效满意。对耐氟康唑的念珠菌感染和艾滋病患者和急性曲霉感染的免疫功能低下的患者均有很好的疗效。口服后伏立康唑吸收良好迅速，约1～2h血药浓度达到高峰，伏立康唑表现为非线性的药代动力学。应用伏立康唑负荷剂量(6mg/kgiv,bid或口服400mgQ12h初试2次)在用药后d1就达到接近稳态血药浓度，在健康人群中的生物利用度为96%。伏立康唑在组织中的浓度高于血浓度，高于所有敏感菌的MIC(1000ng/ml)。主要在肝内代谢后被清除，从尿中排除<2%。临床治疗适应证：治疗曲霉感染；治疗对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染，包括克柔念珠菌感染；治疗足分支霉属和链孢霉属导致的严重真菌感染；亦可用于免疫功能缺陷者有严重致命性真菌感染。无论是静脉滴注或口服给药，首次给药时d1均应给予首次负荷剂量，以使其血药浓度在给药d1即接近于稳态浓度。负荷剂量(第1个24h)：Q12h给药1次，每次6mg/kg(适用于第1个24h)，维持剂量(开始用药24h以后)bid，每次4mg/kg；静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗。疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过6个月。不良反应最常见有视觉障碍、发热、皮疹、呕吐、恶心、腹泻、外周浮肿及腹痛。不良反应为轻到中度，及时停药可恢复，极少数出现严重肝肾损害、史蒂文斯约翰逊综合征、中毒性表皮溶解坏死［9，10］。

3棘白菌素类

卡泊芬净(caspofungin)是棘白菌素类抗真菌药的第一个产品，属于β1，3D葡聚糖合成抑制剂。与两性霉素B和唑类抗真菌药物不同，卡泊芬净以真菌细胞壁为靶位，特异性抑制细胞壁β1，3D葡聚糖的合成，破坏真菌细胞壁的完整性，使真菌细胞内渗透压不稳定，最终导致真菌细胞溶解。由于哺乳动物不存在β1，3D葡聚糖，故本品不会对哺乳动物产生类似两性霉素B作用机制为基础的毒性作用，故患者耐受性较好。卡泊芬净具有广谱抗真菌活性，对白念珠菌、非白念珠菌及曲霉属的真菌均有很好的抗真菌活性，对耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌、曲霉等也具有体外抗菌活性。与唑类或多烯类无交叉耐药，对念珠菌分离株也无天然耐药，适用于对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病。美国FDA已经批准卡泊芬净治疗侵袭性念珠菌病，其适应证包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症和食道念珠菌及口咽念珠菌病。在一项随机、双盲、多中心非劣效性研究中，研究者对卡泊芬净和两性霉素B治疗侵袭性念珠菌病的疗效进行观察，结果显示，对于白念珠菌感染，卡泊芬净与两性霉素B的疗效相似；对非白念珠菌感染，有效率分别为81%和68%，两者治疗侵袭性念珠菌病的总体疗效相当。在临件、实验室检查结果异常、所有的药物相关不良事件、因不良事件而中止研究、输注相关的不良事件、低血钾症及肾毒性等方面，前者的发生率均显著低于后者［11，2］。

4小结

新的抗真菌药物的开发和临床应用，为治疗深部真菌感染提供有力的保证，相信对深部真菌感染的治疗将会有很大的改观。

参考文献

［1］VerduynLunelFM,MeisJF,VossA.Nosocomialfungalinfections:candidemia［J］.DiagnMicrobiolInfectDis,1999,34:213

［2］KullbergBJ,OudeLashotAM.Epidemiologyofopportunisticinvasivemycoses［J］.EurJMedRes,2002,7:183

［3］EllisM.Invasivefungalinfections:evolvingchallengesfordiagnosisandtherapeutics［J］.MolImmunol,2001,38:947

［4］刘正印，王爱霞，盛瑞媛，等.从99例败血症看院内感染的新动向［J］.中华内科杂志，1998，37(5)：323

［5］刘正印，盛瑞媛，李旭丽，等.院内真菌感染149例分析［J］.中华医学杂志，2003，83(5)：399

［6］MckinseyDS.Makingbestuseofthenewerantifungaldrugs［J］.InfectMed,2003,20:392

［7］CarrilloMunozAJ,QuindosG,TurC,etal.Invitroantifungalactivityofliposomalnystatinincomparisonwithnystatin,amphotericinBcholesterylsulfate,liposomalamphotericinB,amphotericinBlipidcomplex,amphotericinBdesoxycholate,fluconazole,anditraconazole［J］.JAntimicrobChemother,1999,44:397

［8］NgAW,WasanKM,LopezBerestetinG.Developmentposomalpolyeneantibiotics:anhistoricalperspective［J］.JPharmSci,2003,6:67

［9］汪复.抗深部真菌感染药物临床进展［J］.中国抗感染化疗杂志，2003，3：310

［10］HitchcockCA,PyeGW,OliverGP,etal.UK109,496:anovel,widespectrumtriazolderivativeforthetreatmentoffungalinfection:antifungalactivityandselectivityinvitro［C］.WashingtonDC.MicrobiologyAsf.35thIntersciencesconferenceonantimicrobialagentsandchemotherapy,1995

［11］GrollAH,PiscitelliSC,WalshTJ.Clinicalpharmacologyofsystemicantifungalagents:Acomprehensivereviewofagentsinclinicaluse,currentinvestigationalcompounds,andputativetargetsforantifungaldrugdevelopment［J］.AdvPharmacol,1998,44:343

抗真菌药物范文第2篇

关键词：抗真菌药；多烯类；三唑类；棘白菌素类

1多烯类药物

2三唑类

3棘白菌素类

4小结

新的抗真菌药物的开发和临床应用，为治疗深部真菌感染提供有力的保证，相信对深部真菌感染的治疗将会有很大的改观。

参考文献

［1］VerduynLunelFM,MeisJF,VossA.Nosocomialfungalinfections:candidemia［J］.DiagnMicrobiolInfectDis,1999,34:213

［2］KullbergBJ,OudeLashotAM.Epidemiologyofopportunisticinvasivemycoses［J］.EurJMedRes,2002,7:183

［3］EllisM.Invasivefungalinfections:evolvingchallengesfordiagnosisandtherapeutics［J］.MolImmunol,2001,38:947

［4］刘正印，王爱霞，盛瑞媛，等.从99例败血症看院内感染的新动向［J］.中华内科杂志，1998，37(5)：323

［5］刘正印，盛瑞媛，李旭丽，等.院内真菌感染149例分析［J］.中华医学杂志，2003，83(5)：399

［6］MckinseyDS.Makingbestuseofthenewerantifungaldrugs［J］.InfectMed,2003,20:392

［8］NgAW,WasanKM,LopezBerestetinG.Developmentposomalpolyeneantibiotics:anhistoricalperspective［J］.JPharmSci,2003,6:67

［9］汪复.抗深部真菌感染药物临床进展［J］.中国抗感染化疗杂志，2003，3：310

抗真菌药物范文第3篇

【摘要】目的观察特比萘芬、伊曲康唑治疗指甲真菌病疗效及安全性。方法A组口服特比萘芬片250mg,1次/日；B组口服伊曲康唑，200mg/次，1次/日。2组均服至第8周末。结果2种药物均有较好的抗真菌疗效，近、中、远期临床治愈率及真菌学阴转率、复发率P值均＞0.05，无统计学意义。2组均有轻度消化道症状，B组有1例肝酶轻度增高，不影响治疗。结论特比萘芬、伊曲康唑治疗甲真菌病近、中、远期疗效好，临床和真菌学治愈率高，不良反应少，安全性高。

【关键词】特比萘芬、伊曲康唑；甲真菌病

甲真菌病患病率高达15.15%［1-5］，主要由皮肤癣菌感染引起，也可由酵母菌及霉菌引起，占所有甲病的50%以上［6］，既往以外用药治疗为主，疗程长而治愈率低。口服灰黄霉素及酮康唑由于疗程长、治愈率低、复发率高、又有较大的毒副作用，故不能作为一线治疗药物。随着新药的问世，治疗上有了更多的选择。本院于2003年12月～2010年12月应用保定步长天浩制药有限公司生产的特比萘芬(商品名：倍佳)及西安杨森公司生产的伊曲康唑(商品名：斯皮仁诺)这2种药物进行甲真菌病的治疗并进行疗效对比观察，疗效满意，现报道如下。

1病例选择

所有病例均为门诊病人，无严重心、肝、肾疾病，近2个月来未应用抗真菌药物，近1个月内未外用抗真菌药物及皮质类固醇。所有患者均有一个或数个指甲(注：趾甲不列入观察对象)变色、无光泽、甲板形成境界清楚的不透明白斑，甲板变粗糙、易脆、增厚、破损、变松、畸形等临床典型症状，并且真菌直接镜检阳性或者培养要求阳性［7］。年龄在18～65岁，能够完成定期随访者。

2临床资料

40例病例，随机分为A、B2组，指甲受累程度相似。A组22例，男10例，女12例，年龄18～64岁。B组18例，男10例，女8例，年龄19～65岁，平均37.2岁。40例患者，真菌直接镜检全部阳性。真菌培养：22例做真菌培养，结果17例阳性，5例阴性。

3治疗方法

开放性试验。A组：第一周，特比萘芬250，1次/日，午饭或晚饭后顿服；自第二周开始，隔日一次，每次250，服至第8周末，疗程结束时指甲真菌病实际服药8g。B组：每天口服伊曲康唑200mg,1次/日，服至第8周末。2组患者均在治疗前后作血尿常规及肝肾功能检查，并观察可能出现的不良反应。2组患者均同时采用“1+1”治疗模式，在口服药物的同时加用5%浓碘酊外涂病甲，每天3次，由于甲的特殊结构使得大多数药物难于渗透到甲床，无法发挥其抑菌或杀菌的效果，故每次涂药前要求尽量刮或挫除病甲，以不出血为度。

4观察方法及疗效标准

4．1观察方法每例患者确定1个靶甲，患者每月复诊1次，观察有无健甲长出，服药前、服药疗程结束及服药结束后3个月，6个月分别作靶甲真菌镜检并进行疗效评定，疗程结束为近期疗效，疗程结束后3个月为中期疗效，疗程结束后6个月为远期疗效。在疗程结束后12个月观察有无复发。

4．2疗效标准

4．2．1临床评价标准：痊愈为病甲完全由健康甲代替，甲板光滑、平整，色泽正常或仅有微小瑕疵、微小凹陷、沟纹等；显效为病甲消退＞70%；好转为病甲消退≥30%；无效为病甲消退＜30%。

4.2.2真菌学评价标准：痊愈为真菌镜检阴性；未愈为真菌镜检阳性。

5结果

5.12种药物治疗甲真菌病近、中、远期临床疗效、真菌学疗效分别见表1、表2。2组病例在疗程结束时治愈率较低，A、B组分别为13.6%、16.7%；但在疗程结束后3个月治愈率显著提高，A、B组分别为72.7%、66.7%；至疗程结束后6个月仍有不同程度升高，A、B组分别为86.4%、77.8%。A、B组的远期真菌阴转率分别为95%、83.3%均高于临床远期治愈率。复发病例大部分在愈后7个月左右开始复发，A、B组复发率分别为2.8%、12.5%，经卡方检验，结果近、中、远期临床治愈率及真菌学阴转率、复发率P均＞0.05，无统计学意义。

【中图分类号】R978．5【文献标识码】A【文章编号】1672－3783(2012)04－0010－02

【关键词】特比萘芬、伊曲康唑；甲真菌病

1病例选择

2临床资料

3治疗方法

4观察方法及疗效标准

4．2疗效标准

4.2.2真菌学评价标准：痊愈为真菌镜检阴性；未愈为真菌镜检阳性。

5结果

【中图分类号】R978．5【文献标识码】A【文章编号】1672－3783(2012)04－0010－02

【关键词】特比萘芬、伊曲康唑；甲真菌病

1病例选择

2临床资料

3治疗方法

4观察方法及疗效标准

4．2疗效标准

4.2.2真菌学评价标准：痊愈为真菌镜检阴性；未愈为真菌镜检阳性。

5结果

P＞0.05

5.2不良反应：A组中有2例出现轻度消化道症状，坚持服药后渐消失。B组中有1例在服药第4周末肝酶轻度升高，但不影响治疗，停药后1个月复查已降至正常，2例有轻度消化道症状，不影响治疗，余未发现异常。

5讨论

从表1可看出，特比萘芬及伊曲康唑2种药物疗程结束时、结束后3个月、

6个月的治愈率逐渐提高，说明2种药物在停药后均有明显的后续作用。

特比萘芬是丙烯胺类抗真菌药物，为真菌角鲨烯环氧化酶抑制剂，通过抑制真菌角鲨环氧化酶，导致真菌体内角鲨堆积及麦角固醇合成不足，角鲨烯堆积对真菌细胞有直接毒杀作用，能致真菌死亡，表现为特比萘芬的杀菌作用。特比萘芬对皮肤癣菌、霉菌和双相真菌均有明显的抑杀作用。本文比萘芬临床治愈率、真菌学治愈率均高于伊曲康唑，而复发率低，说明特比萘芬确实有较强的杀菌效果。伊曲康唑属于三唑类抗真菌药，具有强大的亲脂性，特别是亲角质性，口服后能迅速自血液向靶组织中分布贮留达到有效最低抑菌浓度(MIC)，甲中药物浓度在2或3个月时达高峰，停药后仍能以高于大多数致病性真菌MIC的水平在甲中持久维持6～9个月而发挥显著的药物后效应［8］。对皮肤癣菌、念珠菌属及霉菌均有抑菌效果。其主要作用是通过干扰真菌细胞色素P450依赖酶的活性，阻断真菌正常代谢中的羊毛固醇合成麦角固醇的过程，导致真菌细胞膜损伤而抑制真菌生长，本组资料中远期临床治愈率为77.8%，复发率为12.5%，也具有较好的疗效。2种药物的疗效经统计学处理P值均＞0.05，无显著性差异。治疗过程中毒副作用不明显，尤以特比萘芬为优。所以2种抗真菌药物均有较好的抗真菌病疗效，且安全性高，毒副作用不大，值得临床推广应用。

参考文献

［1］侯捷，杨健.广州地区1015例浅部真菌病病原学分析.广州医学院学报，2000，28(4)：69-70

［2］吴伟伟，盛晚香，王望梅.1048例浅部真菌病发病及镜检情况分析.华中医学杂志，2005，29(3)：161-162

［3］陆善词，蔡昌金，吴昌辉，等.161例甲真菌病真菌培养结果分析.岭南皮肤性病科杂志，2004，11(3)：252-253

［4］刘桂英，韩应盛，路云环，等.1801例浅部真菌病病原菌分析.中国麻风皮肤病杂志，2002，18(2)：189-190

［5］张莉，王永，张凤琴.门诊皮肤浅部真菌病致病真菌分离培养.中华皮肤科杂志，2000，33(6)：415

［6］BaranR,KaoukhovA.Topicalantifungaldrugsforthetreatmentofonychomycosis:anoverviewofcurrentstrategiesformonotherapyandcombinationtherapy.JEurAcadDermatolVevereol,2005,19(1);21-29

［7］ErosNKarolyiZ.Onychomycosisanditsimpactonqualityoflife.ActaMicrobiolimmunolHung,2002,49(2-3):347-349

抗真菌药物范文第4篇

关键词抗真菌药物研究与开发作用机制

中图分类号：R978.5 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)07-0326-04

Progress and prospects in research and development of antifungal agents

ZHANG Li1*，ZHANG Yong-xin2**

(1. Public Health Clinical Center affiliated to Fudan University，Shanghai，201508；

2. Huashan Hospital affiliated to Fudan University，Shanghai，200040)

ABSTRACT Research work of antifungal agents began in the 1930s when Oxford et al discovered griseofulvin，and had since made much progress in the past 70 years. Efforts were made to reduce the toxicity and side effects of amphotericin B，a classical antifungal agent，by developing new formulation. Azole antifungals have been widely used in clinic，which showed their significance in the treatment of deep fungal infection. Echinocandins which were first found in 1980s have been recommended as preferred medication to moniliasis in many guidelines due to their high safety and good activity against the Candida.

KEY WORDS antifungal agents；research progress；action mechanism

随着大量抗菌药物和抗肿瘤药物的广泛使用、器官移植和介入技术的发展、皮质激素和免疫抑制剂的使用增多以及获得性免疫缺陷综合征发病率的逐年上升，真菌感染逐渐增多，抗真菌药物的临床使用也趋明显增多。自1950年发现制霉菌素以来，近60年的抗真菌药物研究不断取得新进展，抗真菌感染药物的可选择范围亦得到相应扩展。抗真菌药物一般以结构和作用机制分类，其中按结构可分为多烯类、唑类、核苷类、丙烯胺类、棘白菌素类以及其它合成抗真菌药物，按作用机制可分为作用于真菌细胞壁、细胞膜或核酸的抗真菌药物。本文回顾抗真菌药物的研究与开发历程，并按结构分类介绍各类抗真菌药物的作用机制、分析各种抗真菌药物的特点和临床地位。

1 多烯类抗真菌药物

多烯类抗真菌药物的发展始于1950年，当时科学家从土壤微生物诺尔斯链霉菌中分离出一种具有抗霉菌活性的四烯物――制霉菌素。制霉菌素对白色念珠菌、新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌[1]和曲霉等均有良好作用，且在皮肤黏膜局部使用无全身吸收。制霉菌素口服几乎全部自粪便排出，对深部真菌感染无治疗作用；注射用药则肾毒性大，不应直接使用。国内生产的制霉菌素片剂主要用于治疗消化道念珠菌病，也可局部使用治疗口腔等浅部真菌感染[2]；国内也生产制霉菌素栓剂和泡腾片，主要用于治疗念珠菌性阴道炎。为减少制霉菌素全身用药的毒性反应，目前正在开发制霉菌素脂质体制剂并已进入了Ⅲ期临床试验[3]。制霉菌素脂质体制剂在降低制霉菌素的肾毒性的同时保留了其抗真菌活性，加之肾组织分布好，对泌尿系统真菌感染治疗可能有优势，临床上采用4 mg/(kg・d)治疗不能耐受两性霉素B或顽固的侵袭性曲霉病取得了较好疗效[4]。

同属多烯类抗真菌药物的还有两性霉素B。后者系于1955年从委内瑞拉奥里诺科河谷的结节链霉菌发酵产物中发现的一种七烯化合物，结构类似制霉菌素，但具有更广的抗真菌谱，对多种深部真菌感染相关真菌如白色念珠菌、新型隐球菌、球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌和曲霉等都具有良好的抑制作用，高浓度时还有杀菌作用，可用作这些真菌引起的系统性感染首选治疗药物[5]。不过，两性霉素B的显著的毒、副作用限制了其临床应用。为了降低两性霉素B的毒性、同时保留其广谱抗真菌活性，人们开始开发两性霉素B的新剂型：1983年研制成功两性霉素B脂质体制剂，并进行了用于治疗真菌感染的动物模型实验；1988年上市的两性霉素B脂质复合体制剂具有较优的治疗指数。近年来，两性霉素B的新剂型开发又取得了新进展，如两性霉素B胶质分散体和纳米制剂等。临床应用中发现，国产脂质体制剂的质量尚不稳定（可能与脂质体颗粒大小不一有关），且给药后的不良反应发生率较高，亟待技术攻关以通过提高质量而发挥应有的临床价值。两性霉素B的盐类制剂虽价格不贵、疗效肯定，但须从小剂量开始逐步增量至治疗剂量，治疗严重的深部真菌感染时因不能迅速奏效而致应用受到限制，加之不良反应较多，毒、副作用仍显著，如血液系统毒性反应、肝毒性、肾毒性、心血管系统不良反应、低钾血症、神经系统毒性、输液反应和过敏反应等，临床上很难与两性霉素B脂质体制剂相匹敌。

多烯类抗真菌药物可与真菌细胞膜磷脂双分子层上的甾醇物质发生相互作用，导致细胞膜上产生水溶性的孔道，使细胞膜的通透性发生改变，最终导致重要的细胞内容物流失而造成菌体死亡[6]。该类药物在增加真菌细胞膜通透性的同时，也能促进氟胞嘧啶进入真菌细胞，合用具有协同作用。

2 核苷类抗真菌药物

核苷类抗真菌药物有灰黄霉素和氟胞嘧啶。1939年Oxford等从微生物发酵代谢产物中分离得到灰黄霉素，并于1958年开始应用于临床[7]。灰黄霉素的作用机制可能与其结构和鸟嘌呤相似有关，系经竞争性地干扰真菌细胞的DNA合成而抑制其生长的[8]。灰黄霉素对所有皮肤真菌，包括小孢子菌、毛发癣菌和表皮癣菌等均有活性，但念珠菌、隐球菌、曲霉、孢子丝菌和组织胞浆菌等对其不敏感[9]，临床上主要用于头癣、叠瓦癣和手、足甲癣等体表真菌感染的治疗。

1957年Duschinsky发现了抗肿瘤药物氟胞嘧啶，1968年发现其治疗人感染隐球菌有效，之后即用于临床抗真菌治疗。氟胞嘧啶能通过真菌细胞的渗透酶系统进入细胞内，转化为氟尿嘧啶后替代尿嘧啶进入真菌的DNA中，引起真菌RNA遗传密码错误，最终破坏其蛋白质的合成；氟胞嘧啶也能转化为单磷酸5-氟脱氧尿嘧啶而抑制真菌DNA合成[6]。氟胞嘧啶的抗真菌谱较窄，主要对隐球菌属和念珠菌属有活性，且单独使用易诱导耐药，故临床上多与作用于细胞膜的抗真菌药物联合使用。氟胞嘧啶与两性霉素B合用治疗隐球菌脑膜炎时可减少两性霉素B的剂量，从而降低两性霉素B的不良反应；也可联合氟康唑用于隐球菌脑膜炎的维持治疗。氟胞嘧啶口服吸收率高、血药浓度高，临床上多使用其口服制剂，但由于单次剂量大、每日服药次数多，易出现骨髓抑制、胃肠道不适等不良反应，部分患者对该药的耐受性较差。

3 唑类抗真菌药物

唑类抗真菌药物的发展始于1969年发现的克霉唑。同年，Jassen等又合成了与克霉唑活性相似的咪康唑。克霉唑原是一个广谱口服抗真菌药物。1971年Bodey回顾了克霉唑的药理作用和体内活性，指出其口服吸收不规则、剂量与药物浓度不成线性关系，即不适用于全身给药，后仅局部应用治疗皮肤黏膜真菌感染。Jassen研究组在1978年还报道了另一个唑类抗真菌药――酮康唑，1981年有多篇论文总结、回顾了其活性和应用。Jassen研究组对酮康唑进行结构改造，1984年又发现了对曲霉有效的伊曲康唑。1985年发现了氟康唑，并有三项研究阐述了其体内、外活性以及治疗系统及局部念珠菌感染的潜在效用。1986年Dismukes对伊曲康唑和氟康唑进行了比较。随着氟康唑临床应用逐渐增加，唑类抗真菌药物开发继续深入。其中，1988年报道的SM-8668/SCH39304虽临床试验取得初步成果，但因在动物实验中观察到了长期毒性而被放弃；1994年发现的SCH51948则被其活性代谢产物泊沙康唑（posaconazole）取代，在1995年的一次专题研讨会上与伏立康唑（voriconazole）同时公布。泊沙康唑和伏立康唑对曲霉和耐氟康唑的念珠菌都有抗菌活性，但伏立康唑较泊沙康唑有更好的临床应用和研究前景，目前两药均已获准用于临床。

唑类抗真菌药物选择性地抑制真菌细胞色素P450（CYP450）依赖性的14α-去甲基酶，使细胞膜麦角固醇缺乏、14α-甲基固醇蓄积、细胞膜通透性改变，导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡[10]。克霉唑和酮康唑属于咪唑类抗真菌药物，可口服和局部给药，目前多用于皮肤等浅部真菌感染的治疗。酮康唑虽保留了系统真菌感染治疗的适应证，但随着氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑等三唑类抗真菌药物的相继上市，现临床已多不用于治疗系统真菌感染。三唑类抗真菌药物的不良反应较轻，且可口服和静脉滴注用于深部真菌感染的治疗。伊曲康唑的抗真菌谱较广，对曲霉也有一定作用，但口服吸收少、生物利用度低，混悬口服液制剂的吸收相对稍好，静脉用药则对溶媒有独特的要求。伊曲康唑在皮肤及指甲中的药物浓度高且留存时间长，口服可用于治疗皮肤等浅部真菌感染，且餐后立即服药可提高生物利用度，血浆蛋白结合率达99.8%，但应注意其药物相互作用。伊曲康唑虽可在脑膜和脑组织中达到有效水平，但不易透过血脑屏障，使之在隐球菌脑膜炎患者中的应用受到限制。氟康唑对念珠菌等多种真菌的抗菌作用优于伊曲康唑，但对曲霉无效。氟康唑口服吸收良好，且易透过血脑屏障，故适用于敏感真菌引起的中枢神经系统感染。不过，由于在临床应用多年，念珠菌等真菌的耐药率有所增高。伏立康唑是氟康唑的结构修饰物，抗真菌谱较广、尤其是对曲霉的活性极佳，国内于2005年上市，口服生物利用度高达96%，脑脊液可达有效浓度，安全性较好，越来越受到临床医师的青睐。但伏立康唑售价颇高，且因是CYP450 3A4的抑制剂和底物，与较多的药物有相互作用，尤其是会与非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂以及抗结核药物发生相互作用，限制了其在获得性免疫缺陷综合征患者中的应用。泊沙康唑是伊曲康唑的结构修饰类似物，2006年获得美国FDA批准，国内目前还无供应。

4 棘白菌素类抗真菌药物

1981年礼来公司的科学家首次发现了一类真菌细胞壁生物合成抑制剂――棘白菌素类化合物；1987年又发现了一个棘白菌素类化合物西洛芬净（cilofungin）。这类物质对致病的酵母菌有优良的活性，1988年共有20篇论文报告了西洛芬净的体内、外活性研究结果。之后，1994年发现了阿尼芬净（anidulafungin）；1996年和1998年又分别发现了具有相似抗真菌活性的卡泊芬净（caspofungin）和米卡芬净（micafungin）。

棘白菌素类抗真菌药物是一类半合成环脂肽类物质，能通过非竞争性地抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶而阻止真菌细胞壁合成。而葡聚糖合成酶是真菌细胞壁合成的关键酶，其被抑制会增加细胞壁的通透性，由此导致细胞溶解[11]。由于人体细胞不存在细胞壁、没有β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶这个作用靶点，故此类药物对人体细胞影响不大、安全性高。棘白菌素类抗真菌药物对念珠菌属和曲霉具有不错的活性，对于耶氏肺孢子菌也有作用，可用于艾滋病患者的机会性感染耶氏肺孢子菌肺炎的治疗，但对隐球菌无效。目前，国外指南已推荐棘白菌素类抗真菌药物用于念珠菌感染和曲霉感染的首选治疗方案，而国内则由于售价因素限制了其在临床中的应用。

棘白菌素类抗真菌药物的分子量较大、口服生物利用度低，不易透过血脑屏障，脑脊液中几乎不能检出。体外抗真菌活性研究表明，棘白菌素类抗真菌药物对念珠菌属是杀菌剂，对曲霉菌属是抑菌剂，对隐球菌、镰刀菌和接合菌无效。卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净的作用相似，可作为念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的一线用药。对于粒细胞减少的患者，卡泊芬净和米卡芬净的疗效优于阿尼芬净。目前推荐卡泊芬净作为粒细胞减少伴持续高热患者的经验性抗真菌治疗的一线用药和侵袭性曲霉病的二线用药[12]。

5 烯丙胺类抗真菌药物

烯丙胺类抗真菌药物通过抑制真菌的角鲨烯环氧化酶（SE）阻断真菌细胞麦角固醇的合成，进而破坏其细胞膜的生成[13]。真菌与哺乳动物中SE的氨基酸序列的差异可能是烯丙胺类抗真菌药物选择性的分子基础。此类药物结构的侧链部分和SE的亲脂性位点结合，致SE构象改变而失活，由此引起角鲨烯的积累和麦角固醇的缺乏。由于角鲨烯积累使细胞膜渗透性增加，导致真菌细胞死亡[14]。1981年Georgopoulos等发现了第一个烯丙胺类抗真菌药物――萘替芬，1985年相继在法国、奥地利、马来西亚和新加坡等国获准上市。此后，1991年和1992年又由英国和日本分别研制并上市了特比萘芬和布替萘芬[15]。这3个烯丙胺类抗真菌药物目前仍广泛应用于临床，其中以特比萘芬为代表药物。特比萘芬对皮肤癣菌、丝状真菌、双相真菌、暗色孢属真菌及某些酵母菌均有杀菌作用，对皮肤癣菌作用最强，对白色念珠菌仅有抑菌作用，临床上主要用于治疗浅部真菌感染[16]。特比萘芬通常不用于深部真菌感染治疗。

6 托萘酯类抗真菌药物

托萘酯是一个合成抗真菌药物，确切的作用机制尚不清楚，但被认为可能与烯丙胺类抗真菌药物相似，即通过作用于角鲨烯环氧化酶而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成。托萘酯能破坏和阻止菌丝生长，抑制表皮癣菌属、小孢子菌属、发癣菌和马拉色霉菌属等皮肤真菌的生长，对念珠菌无效。1964年先灵葆雅公司的Weinstein及其同事经动物模型实验和早期临床试验发现，托萘酯局部应用可治疗皮肤真菌病，后通过临床试验证明该药治疗皮肤癣菌有效。与其它唑类抗真菌药物局部应用相比，托萘酯价廉效优，对皮肤无刺激性。对托萘酯进行结构改造，又先后获得了托西拉酯和利拉萘酯。其中，前者对皮肤丝状菌体具有很强的抗菌作用，后者的抗菌活性为托萘酯的8倍。

7 结语

随着抗真菌药物的广泛应用，真菌的耐药问题日益凸显，抗真菌药物开发面临严峻挑战。自1981年发现的棘白菌素类抗真菌药物用于临床后，近30年来尚无任何新型抗真菌药物被开发上市。目前临床感染虽仍以细菌感染为主，但近年来真菌检出率不断升高，而真菌感染，尤其是侵袭性真菌感染往往更加凶险、顽固，有效治疗药物种类有限且治疗起效较慢，加上真菌对某些抗真菌药物的耐药加重，致使抗真菌治疗难度增加。因此，抗真菌药物的研究任重而道远。

参考文献

[1] 张永信. 合理应用抗菌药物手册［M］．上海：上海科技教育出版社，2005：130.

[2] 刘正印，王爱霞. 抗真菌药物的研究进展［J］．中国抗生素杂志，2006，31(2)：69-71.

[3] 姚志文，李光辉. 抗真菌药新剂型――制霉菌素脂质体［J］．中国抗感染化疗杂志，2005，5(4)：250-253.

[4] 曹琳，许红梅. 抗深部真菌感染药物的研究进展及临床评价［J］．儿科药学杂志，2009，15(3)：52-54.

[5] 蒋正立，林建群. 多烯类抗真菌药物的研究新进展［J］．中国药业，2006，15(7)：62-63.

[6] 郑莉. 抗真菌药物的药理和临床研究进展［J］．成都医药，2004，30(50)：305-307.

[7] 刘志春，马廉兰. 抗真菌药物的研究进展［J］．赣南医学院学报，2007，27(2)：308-310.

[8] 戴自英，刘裕昆，汪复. 实用抗菌药物学［M］．第2版. 上海：上海科学技术出版社，1998：253.

[9] 孙仁山，陈晓红. 抗真菌药物的研究进展［J］．医药导报，2005，24(4)：314-315.

[10] 华俊国，张丽. 三氮唑类抗真菌药物的研究进展［J］．江苏化工，2006，(26)：15-19.

[11] 王亚男. 抗真菌药物研究进展［J］．国外医药抗生素分册，2005，26(20)：59-63，77.

[12] 于会贤，仓基勇. 棘白霉素类抗真菌药的临床应用［J］．医学信息，2010，(4)：921.

[13] 杨冬梅. 抗深部真菌药物研究进展［J］．中国基层医药，2007，13(7)：1219-1220.

[14] 周露，斯拉甫・艾白，李治建, 等. 抗深部真菌感染药物的研究进展［J］．药学进展，2010，29(7)：898-900.

[15] 张恩娟，张煜. 烯丙胺类抗真菌药物研究进展［J］．中国药业，1999，8(6)：11-12.

[16] 周云晓，宋文耀，俞云松. 抗深部真菌感染的药物研究进展［J］．国外医学流行病学传染病学分册，2003，30(3)：185-187.

抗真菌药物范文第5篇

氟康唑的配伍用药问题

利福平、异烟肼两者中的任意一种药物与氟康唑同用时，均可降低氟康唑的药效，导致抗真菌治疗失败或造成反复真菌感染。多种降糖类药物如甲苯磺丁脲、氯磺丁脲、格列吡嗪等与氟康唑同时应用时，均易发生低血糖症，因为氟康唑能够使此类降血糖药物的血药浓度升高，因此需要监测血糖，调整磺脲类降糖药物的使用剂量。

当茶碱或环孢素与较高剂量氟康唑同时应用时，氟康唑可使这两种药物的血药浓度升高，从而导致毒性反应发生的危险性加大，因此必须在监测环孢素、茶碱的血药浓度并及时调整用法用量的情况下才可谨慎应用。氟康唑还可以增强华法林的抗凝作用，使得凝血酶原时间延长而导致出血，所以需要监测凝血酶原时间并小心使用。能够被氟康唑提高药效的药物还有H2受体拮抗药、特非那定等，临床应用时需要密切关注。与西沙必利合用可能出现尖端扭转性心动过速等心脏不良反应，故禁止两者联用。

伊曲康唑的配伍用药问题

苯巴比妥钠、卡马西平、利福平及异烟肼可降低伊曲康唑的药效[1]；而氢氯噻嗪可提高氟康唑的药效。阿司咪唑、地高辛、胰岛素、皮质类固醇及氯氮(艹卓)酮如与伊曲康唑同用时可被伊曲康唑提高药效，而伊曲康唑还可提高三唑仑、咪哒唑、美乐地平、西沙必利等药物的药效[2]。伊曲康唑与两性霉素B、西沙必利合用，在药效学上呈相互拮抗作用。

几种抗真菌药与其他药物相互作用情况的处理方法

伊曲康唑或氟康唑与利福平合用时，由于利福平的酶诱导作用和咪唑类抗真菌药降低胃肠道吸收等综合因素，可使唑类药物特别是氟康唑的血浆浓度下降，同时也可使利福平的抗感染作用下降。正确的处理方法是间隔使用利福平及咪唑类抗真菌药。若能监测咪唑类抗真菌药的血浆浓度则应尽可能地按实际情况调整咪唑类药物的剂量，如氟康唑与利福平合用时可间隔12小时。与环孢素合用时，因咪唑类药物有增加环孢素循环量的危险，故应密切监测肾功能，监测环孢素的血药浓度及血循环量，并注意调整剂量。

伊曲康唑可使地高辛排泄降低，因而增加地高辛的血药浓度，引起患者恶心、呕吐、心律紊乱等，故应加强临床监护，必要时应监测心电图及地高辛血浓度并适当调整地高辛的剂量。与抗癫痫药卡马西平、苯巴比妥钠、苯妥英钠、扑米酮等合用时，上述药物可降低伊曲康唑的血药浓度及疗效，故应临床监护，必要时测伊曲康唑的血药浓度并尽可能地调整其剂量。与三唑仑、咪达唑仑合用，可明显增强其镇静作用，故对咪达唑仑不宜合用，对三唑仑应禁止合用。与西沙必利合用时，可增加室性心律失常尤其是尖端扭转的危险，应禁止合用。与华法林合用可降低肝脏对华法林的代谢，而增加华法林口服抗凝药的作用及出血危险，故应经常检测凝血因子II含量及国际标准化比例。在用伊曲康唑期间或服用后均应调整其剂量。若与特非那定、阿司咪唑合用，则可降低抗组胺药的肝脏代谢而增加室性心律失常的危险，特别是尖端扭转，所以应禁止合用。

氟康唑可抑制苯妥英钠的肝脏代谢并使苯妥英钠的血药浓度升高至中毒值，故应密切监测苯妥英钠的血药浓度并在用氟康唑期间或停用后适当调整其剂量。氟康唑也可抑制华法林的肝脏代谢，降低华法林的抗凝作用，增加出血危险，如需合用则应经常检测凝血因子II含量及国际标准化比例；在服用氟康唑期间及停用1周之后，应适当调整华法林剂量。氟康唑与茶碱及氨茶碱等合用时，由于氟康唑可降低其清除率，故可升高其血浓度而出现过量的危险，故应加强监护并尽可能监测其浓度，在应用氟康唑期间及停用后，应调整其剂量。氟康唑与磺脲类降糖药合用，可使后者半衰期延长而发生低血糖，故应注意患者有出现低血糖的危险，加强血糖的自我监测，并在应用氟康唑期间调整磺脲类降糖药的剂量。

伏立康唑禁与酶诱导剂利福平、巴比妥类和卡马西平伍用，因与上药伍用会导致该药血药浓度下降。伏立康唑可使环胞素、他克莫司和泼尼松的血药浓度升高，使华法林延长凝血酶原时间。伏立康唑与特非拉丁、西沙必利、阿斯咪唑、喹诺酮类药物有相互作用。但不影响地高辛的药动学性质，这一点与伊曲康唑不同。

联合用药

随着真菌耐药性的增加，联合使用抗真菌药物治疗深部真菌感染已经成为遏制耐药真菌的重要手段，越来越多的观点认为治疗播散性真菌感染常需联合用药。20世纪80年代临床普遍认为两性霉素B和氟胞嘧啶联合用药是最佳方案，目前的观点认为两性霉素B与氟康唑联合用药是治疗播散性假丝酵母菌病的最好方案。若是克柔氏假丝酵母菌感染则必须改用两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗，氟胞嘧啶用量100～150 mg／(kg・d)。治疗至少维持10～14天。对粒细胞低下患者联合应用时未发现疗效优于单用两性霉素B，这可能与氟胞嘧啶对骨髓有抑制作用有关。

其他抗真菌药物之间的联合用药目前仅有个案报道，如Trinh[3]等尝试采用卡泊芬净与伏力康唑联合治疗暗色枝孢霉病(斑替枝孢瓶霉性脑脓肿)；Voitl[4]等采用卡泊芬净和两性霉素B脂质体联合治疗内脏毛霉病：Safdar采用卡泊芬净与伊曲康唑联合治疗进行性淡紫拟青霉菌皮肤感染等，由此可见，此项工作尚待进一步研究。

综上所述，近年来肺部真菌感染病例逐年增多，我国肺部真菌感染的病原体以白色假丝酵母菌和曲霉菌最为常见，其次为新型隐球菌、毛霉菌等。肺部真菌感染可分为原发性感染和继发性感染，原发性真菌感染又分为外源性和内源性两大类。医院内真菌感染具有明显的医源性因素，这可能与患者患有慢性消耗性疾病免疫功能低下、长期大量应用广谱抗生素、激素以及各种侵袭性操作密切相关。肺部真菌感染临床诊断困难，国内外尚无统一标准，虽然临床药师不必作出诊断，但应该了解造成肺部真菌感染的诸多因素。

抗真菌药物的使用可以分为预防性使用、针对性治疗和巩固治疗三大部分。早期治疗是降低深部真菌感染病死率的关键，但是预防性及经验性治疗将遭致耐药菌增多。故何时开始抗真菌治疗存在较大争议。我们认为应该综合分析患者临床症状、影像学表现及实验室检测结果，对高度可能真菌感染患者给予抢先治疗。对于具有高危因素且不能排除真菌感染的患者，应慎密观察，不宜盲目地给予一级预防治疗，以防真菌过早产生耐药性。对于确诊为侵袭性真菌感染的患者，不仅应根据真菌药敏试验立即给予积极的针对性治疗，而且要保证必要的疗程。

抗真菌药物范文第6篇

1 抗真菌药物的研究机制及临床应用

1.1 主要的抗真菌药物种类根据作用机制，将用于治疗侵入性真菌感染的抗真菌药物分为五大类：棘白菌素类、唑类、多烯烃类、抗代谢药、抗体。

1.2 作用机制真菌细胞与哺乳动物细胞的结构和功能是相似的，这使得设计具有选择性的抗真菌活性、且对人类宿主无毒性抗真菌药物，存在一系列的问题。但哺乳动物细胞和真菌的细胞之间确实存在很多差异，特别是哺乳动物细胞缺乏细胞壁。

1.2.1 棘白菌素类药物棘白菌素(米卡芬净、卡泊芬净及阿尼芬净)作用于真菌细胞壁，这种结构在哺乳动物细胞中并不存在，从而发挥其抗真菌活性。

真菌细胞壁是一种刚性结构，其细胞壁基质含有大量的多聚糖：1,3βD葡聚糖、1,4βD葡聚糖、几丁质、甘露聚糖或半乳甘露聚糖，α葡聚糖和各种糖蛋白各自所占的比例因真菌菌种的不同而不同［1,2］。破坏基质可导致细胞壁结构缺陷，缺乏抵抗渗透要所需要的适当的刚性，从而导致真菌细胞壁易于渗透裂解。棘白菌素类药物的特殊作用位点是1,3βD葡聚糖合成酶，该酶负责合成细胞壁中的葡聚糖多糖。1,3βD葡聚糖合成酶由两个蛋白组成(Fks1p和Fks2p)，受GTP结合肽Rho1p以及钙调磷酸酶通路中各种成分的调节［3］。棘白菌素通过非竞争方式与Fsk1p蛋白的结合位点结合，从而抑制1,3βD葡聚糖合成。编码1,3βD葡聚糖合成酶的基因简称为FKS1。该基因发生变异能导致对棘白菌素的敏感性下降，但迄今为止，在敏感的真菌酵母菌菌种中尚未发现对棘白菌素耐药［4］。

总的来说，棘白菌素类药物的作用机制是独特的，并且可作为多烯烃类和唑类药物潜在的添加药物或增效药物。

1.2.2 唑类唑类根据化学结构对其进行分类，可分为咪唑类(酮康唑)和三唑类(氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑)［5］。咪唑类对人类P450(CYP)同功酶的干扰程度远大于三唑类，这使得其在全身用药时产生显著的药物药物相互反应［5］。因此酮康唑仅被用于局部治疗，目前正在研制新的制剂：一种酮康唑凝胶正处于预先注册期(Sebazole，Barrier Therapeutics公司)，一种泡沫制剂正处于Ⅲ期研发。

概括而言，唑类抗真菌药物通过抑制麦角固醇合成从而破坏真菌细胞膜的渗透性和流动性，麦角固醇是许多致病真菌菌种细胞膜的主要固醇结构。更特异的是，唑类药物抑制了真菌CYP3A依赖的细胞质酶14α去甲基酶，从而导致麦角固醇的耗损以及固醇前体物质的积累。在所有的真菌细胞中，抑制14α去甲基酶能导致麦角固醇损耗、α甲基固醇毒性积累、增加膜渗透性并且抑制真菌生长［5,6］。

1.2.3 多烯烃类药物两性霉素B(AB)是用于治疗侵入性真菌感染的唯一一种多烯烃类药物。它通过与真菌细胞膜上的麦角固醇分子结合而发挥其抗真菌活性，其作用结果是细胞膜去极化和小孔形成，从而使膜对蛋白和二价阳离子的渗透性增加到能导致细胞死亡的程度［5］。此外，两性霉素B还能导致真菌细胞氧化损伤，并且有报道称两性霉素B能刺激宿主免疫细胞。

在静脉输液期间，两性霉素B能刺激宿主细胞释放炎性细胞因子并导致发热、寒战、恶心、呕吐、肌痛、关节痛以及头痛，其中最严重的为肾脏毒性。为了提高治疗指数，研制了大量的AMB改良制剂，通过减缓药物代谢至肾脏的速度从而降低药物的肾脏毒性。AMB三种已上市的脂质剂型是AMB脂质复合物、AMB胶体分散剂及AMB脂质体，在这些剂型中，AMB分别被包被于带状或盘状脂质复合物中，或位于脂质体内。

1.2.4 抗代谢药氟胞嘧啶(5FU)是唯一一种普遍用于治疗侵入性真菌感染的抗代谢药物，该药物分子通过胞嘧啶透性酶进入真菌细胞，然后在细胞质内被胞嘧啶脱氨酶转化为5氟脲嘧啶。5FU在细胞质内经脲嘧啶磷酸核糖转移酶磷酸化，随后被错误地用于合成RNA，从而导致错误编码并终止蛋白合成。此外，磷酸化的5FU经修饰后形成脱氧核苷，通过抑制DNA复制的关键酶(胸苷酸合成酶)从而抑制DNA合成。

在哺乳动物细胞中缺乏胞嘧啶脱氨酶或其仅具有非常低的活性，这使得该药物在临床上相对地无毒性。然而，大多数丝状真菌也同样缺乏氟胞嘧啶作用机制中的相关酶，因此，该药的应用仅局限于致病性酵母菌。

1.2.5 抗体以抗体为基础、针对目标真菌的治疗方法的出现，为真菌感染提供了一种新的治疗选择。这种新的治疗方式能够成为可能，得益于重组抗体基因工程的进展以及疾病免疫病理知识的增长。人们在发现侵入性念珠菌病痊愈与念珠菌热休克蛋白(hsp)90同源物的抗体反应有关之后，研发了一种针对hsp90的人类基因重组抗体efungumab(Mycograb，诺华制药)用于治疗真菌感染。

2 抗真菌药物的研究发展趋势

近年来，抗真菌药物的研究进展迅猛，主要体现在以下3个方面：

2.1 对原有抗真菌药物进行修饰和改进剂型包括两性霉素B多种脂质体和伊曲康唑的环糊精剂型。已开发的两性霉素B脂质体有3种：有两性霉素B多种脂质体、脂质复合物和胶体分散体，均以静脉注射给药，降低了两性霉素毒性。伊曲康唑以可溶性辅料羟丙基制成β环糊精剂型，其生物利用度良好，空腹吸收快，血浆浓度高，为禁食提供了一种替代制剂，在临床研究中已证实对深部真菌、曲霉菌感染有效，使感染所至的死亡率降低。

2.2 真菌细胞壁抑制剂棘白霉素研制成功棘白霉素是一类新型抗真菌药物，包括几丁质合成酶抑制剂尼柯霉素、3聚葡聚糖合成酶素均可破坏真菌细胞壁结构，导致多聚葡糖的合成受阻，真菌生长周期停滞，真菌细胞壁破坏和完整性缺损，同时使渗透压不稳定，真菌细胞被融解而杀灭真菌。卡泊芬净对念珠菌和曲霉菌有效，其侧链改造而得新药西洛芬净、米卡芬净除对念珠菌和曲霉菌有抗菌活性外，溶血作用仅为棘白霉素的1/10。

2.3 三唑类抗真菌药研发近期上市的伏立康唑、泊沙康唑是新型第3代三唑类药，可抑制真菌细胞膜14α羊毛甾醇的去甲基酶，影响麦角固醇的合成。其优势在于：(1)抗菌谱广泛：抗真谱类似于伊曲康唑，对曲霉菌属、丝状菌、念珠菌、酵母菌具有杀灭作用，MBC为MIC浓度的2倍；⑵血浆半衰期长：药动力学性质良好，在体液分布和代谢快，伊曲康唑和氟康唑的血浆半衰期均超过24 h；⑶可在角化组织中蓄积：伊曲康唑曾广泛治疗甲癣；此外，可在全身感染的常见部位如脾、肺中蓄积，因此可用于全身性真菌感染的防止；⑷适用症广泛：可用于浅表和系统深部真菌感染，隐球菌病或全身性念球菌病。

虽然抗真菌药物已经取得了很大进展，但在真菌治疗方面，我们的任务还任重而道远，虽然已经发现了一些新的作用靶点和新结构类型的先导化合物，但这些远远不够，只有通过对真菌结构、代谢研究的不断深入并联合基因学、微生物蛋白组织学等新学科新技术，才能研发出新型、高效、低毒、广谱的抗真菌药物。

参考文献

［1］ Klis FM，de Groot P，Hellingwerf K. Molecular organization of the cell wall of candida.

［2］ albicans. Med. Mycol. 2001，39 (Suppl 1):18. Bernard M，Latge JP. Aspergillus fumigatus cell wall:Composition and biosynthesis. Med. Mycol，2001，39 (Suppl 1):917.

［3］ Douglas CM. Fungal beta(1,3)Dglucan synthesis. Med. Mycol，2001，39（Suppl 1）:5566.

［4］ Park S，Kelly R，Kahn JN，et al. Specific substitutions in the echinocandin target fks1p account for reduced susceptibility of rare laboratory and clinical Candida sp. Isolates. Antimicrob. Agents Chemother，2005，49:32643273.

［5］ Odds FC，Brown AJ，Gow NA. Antifungal agents:Mechanisms of action. Trends Microbiol，2003，11:272279.

抗真菌药物范文第7篇

1 前言

近年来由于抗生素的滥用，糖皮质激素和免疫抑制剂的过度使用，恶性肿瘤患者的放化疗，器官移植手术，近几年AIDS的发病率增高，使得真菌感染在临床上成为越来越普遍的问题。这些原因都使得真菌感染在临床治疗中引起广泛重视。抗真菌药物作为治疗真菌病的有效方法之一，其重要性不言而喻。[1-5]

2 唑类药物的研究进展

目前，临床上应用最广泛的抗真菌药物是唑类药物，约占临床抗真菌药物治疗的70%。麦角甾醇作为构成真菌细胞膜的重要成分，对于维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构等起着重要的作用。唑类抗真菌药的作用机制是在麦角甾醇合成过程中，抑制14α-去甲基化酶的活性，阻断2，4-亚甲基二氢羊毛甾醇的脱甲基化反应，使得羊毛甾醇聚集，细胞中毒死亡而达到杀菌作用[9]。该类药物起初以咪唑为主，如：酮康唑、咪康唑等，但因其对哺乳动物的P450酶系统也有较强的抑制作用，产生较大的肝肾毒性和抗男性生育等不良反应，在临床治疗中不被广泛使用。而三唑类药物则因哺乳动物P450酶系统中的其他敏感异构酶对其更敏感，从而对Cyt-P450具有保护作用，降低其毒副作用，成为唑类治疗真菌感染的主要药物，如氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑等。[6，7]

第一代三唑类抗真菌药物：氟康唑和伊曲康唑

1990年氟康唑的问世，是三唑类抗真菌药研究的一个重要里程碑。氟康唑是治疗新隐球菌、全身性念珠菌感染的首选药物，口服治疗粗球孢子菌引起的脑膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等[8]。具有口服易吸收、分布广、体内代谢少、生物利用度低，不良反应低等优点，但是近年来，临床出现的耐氟康唑的念珠菌株逐渐增多，耐氟康唑的隐球菌和曲霉菌也相继出现。伊曲康唑胶囊口服吸收差，改进后的口服液吸收效果增强，主要用于治疗暗色孢子真菌，孢子丝菌，无生命威胁的组织胞浆菌和牙生菌感染的真菌病[9，10]。在免疫缺陷患者中，分离出了耐伊曲康唑的念珠菌、烟曲霉菌和新型念珠菌，并且研究发现有些念珠菌和烟曲霉菌对氟康唑和伊曲康唑都存在耐药性，说明唑类抗真菌药物存在交叉耐药性[11]。

第二代三唑类抗真菌药物：伏立康唑泊沙康唑和福司氟康唑

伏立康唑（voriconazole）是由美国辉瑞公司开发的广谱型的三唑类抗真菌药，其体内、体外的抗菌活性都很高，属于第2代合成的氟康唑衍生物 [12]。它对致病性酵母、丝状真菌、二形真菌、曲霉菌等有很强的活性，对耐氟康唑的菌株如克柔念珠菌、滑念珠菌，对氟康唑固有耐药的菌株光滑假丝酵母菌、对氟康唑获得性耐药的菌株白色念珠菌等深部致病真菌有效。临床上主要用于念珠菌属、耐氟康唑的白色念珠菌以及病原性酵母菌的治疗，常用于代替两性霉素B治疗侵入性曲霉菌引起的肺部曲霉菌病，效果远远高于两性霉素B[13-15]。目前相关报道中，该药引起肝功能损害的病例较多，这主要与血药浓度高或在合并用药时，药物间相互作用提高了伏立康唑的血药浓度有关，如大环内酯类药物[16，17]。严重时可导致肝毒性反应甚至是致死性的肝衰竭，但这类不良反应极其罕见。此外，还可引起患者神经功能障碍，出现幻觉，精神症状，神经症状等，视觉障碍，光敏反应、肾功能不全、心血管系统疾病以及低血钾，因此在使用伏立康唑时要监测血药浓度，合理使用[18]。

泊沙康唑（posaconazole）是伊曲康唑的衍生物，于2007年FDA批准上市。它的作用机制与其他唑类抗真菌药相似，但由于泊沙康唑具有长的侧链[12]，所以药物分子对靶酶有着额外的作用位点。当靶酶的亚铁血红素结合区域附近发生结构变异时，氟康唑和伏立康唑对靶酶的结合能力降低时，而泊沙康唑的抗真菌活性受影响较小。它抗菌谱广，生物利用度高，对于念珠菌（包括对氟康唑耐药的白色念珠菌、光滑念珠菌）、新型隐球菌、曲霉菌、白色孢子菌和较少见的丝状真菌（包括接合菌、镰刀菌和部分暗色菌）以及酵母菌，有很好的抗菌活性。念珠菌和新型隐球菌对泊沙康唑与伏立康唑都很敏感，但是白色念珠菌对泊沙康唑的敏感程度最高，而光滑念珠菌对泊沙康唑最不敏感[12，19]。另一项关于泊沙康唑、两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑和氟康唑对临床的结核菌病菌株的体外实验表明，泊沙康唑的MICS50和MICS90显著低于伏立康唑和氟康唑，略低于伊曲康唑，是治疗结核菌病最有希望的抗真菌药。此外，泊沙康唑的副作用也较少较轻，主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、乏肠胃胀气、眼痛、心律异常和肝功能损坏。与其他药物相互作用较小，在服药时，如果与食物或营养物同服，可增加药物疗效。因此，泊沙康唑在抗真菌药物中应用越加广泛。[19，20]

福司氟康唑是辉瑞公司2003年在日本批准上市的抗真菌药物，该药是氟康唑的磷酸酯前体药物，具有良好的水溶性，是氟康唑水溶性的40倍，解决了氟康唑水溶性差的问题，在静脉给药下在体内酶代谢下97%水解成氟康唑，只有1%以原型的形式随尿排出[3，12]。对念珠菌属和隐球菌属所致的真菌血症、呼吸器官真菌症，真菌性腹膜炎、消化管真菌症，尿路真菌症、真菌性髓膜炎等有良好疗效[22]。

研究中的新型三类抗真菌药物：拉夫康唑艾沙康唑和阿伯康唑

拉夫康唑（Ravaconazole）（BMS-207147）是由日本Eisai公司研发的新型三唑类抗真菌药，主要由肝脏代谢，对多种真菌有抗菌活性，如对念珠菌活性高于氟康唑和伊曲康唑，对耐氟康唑的白色念珠菌、克鲁斯念珠菌具有较高活性，对烟曲霉菌活性与两性霉素B相似，但高于伊曲霉素[23]，但其水溶性差，因此继本品之后，拉夫康唑膦酰基羟甲基醚衍生物（BMS-379224）在研究开发中，为水溶性注射剂，并且在动物和志愿者研究中，该药在体内可迅速转为拉夫康唑[24]。

阿伯康唑（Albaconazole）是西班牙Uriach公司正在开发的用于治疗外引导念珠菌感染的新型三唑类药物，已进入临床研究，对念珠菌属、隐球菌和曲霉菌属有较强活性。其体外抑制隐球菌的活性约为氟康唑的100倍，体外抑制酵母菌的活性明显高于伊曲康唑和氟康唑，对镰刀菌不敏感，但与两性霉素B合用时疗效有累加作用[25]。

艾沙康唑（isavuconazol）对念珠菌抗菌活性明显优于伊曲康唑及伏立康唑，对耐两性霉素B及卡泊芬净的曲霉菌属敏感，但对镰刀菌及球孢子菌不敏感[25]。

图1 三唑类药物的化学结构

3 新型唑类CYP51抑制剂的研究进展

CYP51作为经典的抗真菌药物作用靶点，目前，寻找新的唑类CYP51抑制剂依然是该领域的研究热点。盛春泉等为了提高优化唑类的效率，在CYP51的活性位点基础上建立一个药效学模型（如图2），并且根据这个模型，设计、合成了一系列的唑类化合物（1-5）（如图3），他们展示了很强的抗真菌活性，对于白假丝酵母菌和新型隐球菌，他们的抗真菌活性优于氟康唑，伊曲康唑和酮康唑。另外，基于该药效团模型，化学家们合成了一系列的1-苄氨基-2-苯基-3-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丙基-2-最小2醇（6，7）类化合物，这些化合物对白假丝酵母菌显示出良好的抗真菌活性。Chai等设计合成了唑类化合物（8-10），该类化合物除了烟曲霉菌外，对于其它测试真菌株均展示了很好的抗真菌活性，对接结果与药效团模型吻合。一系列的联芳基唑类衍生物被合成（11，12），他们对假丝酵母菌有很好的抑菌活性。为了延伸药效学模型，用烷基取代苯基，合成的化合物也显示了很好的广谱抗菌活性。分子对接技术显示，在烷基中氢键和范德华键的相互作用，白色念珠菌CYP51可以补偿苯基缺失的π-π键相互作用。SAR显示，连接子（X）在抗真菌方面有很大作用，通常，N-甲基和哌嗪基比六氢嘧啶和苯嘧啶-4-亚胺基要好，烷基的取代长度在3-4个C原子，很多替代物连接到苯基末端，像卤素和硝基，都显示很好的活性[26-36]。

图2 唑类药物的药效团模型

图3 新型唑类CYP51抑制剂结构

本课题组合成并报道了一类新的三唑二氧戊环类化合物，通过验证对受试菌株：白假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、滑假丝酵母菌、新生隐球菌都有很强的抑菌活性，并且反式结构比顺式结构活性好。这为研究新型唑类抗真菌抑制剂提供了一条新的研究途径。[37]

图4 三唑二氧戊环类化合物

4 展望

唑类药物作为临床上应用最广的抗真菌药物，其毒副作用和耐药性问题越来越受到关注。因此对唑类药物进一步研究开发是抗真菌药物研究中重要的方向，如：1、提高唑类药物的选择性，降低药物的毒副作用并提高药物在体内的生物利用度；2、将真菌基因组学，分子模拟技术和组合化学技术等先进方法和技术应用于唑类抗真菌药物的研究中； 3、开发光学活性氮唑类药物，也有很大的研究空间。此外，对于非唑类CYP51抑制剂的研究成为研究热点，以海洋药物、微生物活性代谢产物作为新型抗真菌药物的研究方向也具有广阔的前景。

参考文献：

[1] 盛春泉，季海涛.新型抗真菌药物的研究进展.国外医学药学分册.2001，28（6）：347-350

[2] 刘艳.抗真菌药物临床应用现状.天津药学.2012，24（3）：58-61

[3] 果崇慧，吴立梅，齐国荣.氮唑类抗真菌药物研究进展.实用预防医学.2011，18（6）：1172-1174

[4] 徐铮，曹永兵，姜远.麦角甾醇生物合成途径中的抗真菌药作用靶酶.国外医药抗生素分册.2001，22（5）：193-197

[5] Osborne CS，Leitner I，Favre B，et a1.Amino acid substitution in Trichophytonrubrum squalene epoxidase associatedwith resistance to terbinafine [J].Antimi-crob Agents Chemother，2005，49（7）：2840-2844.

[6] Lepesheva G，Waterman MR.Sterol 14α-demethylase cytochrome P450 （CYP51），a P450 in all biological kingdoms[J].BiochimBiophysActa. 2007，1770：467- 477.

[7] 王胜正，盛春泉，张万年.新型抗真菌先导化合物的研究进展.药学学报.2010，45（8）：966-975

[8] 姚金烽，杨，沈磊，赵晓磊.抗真菌药物的研究进展.药学专论.2009，18（20）：13-14

[9] Kauffman CA.Clin Infect Dis，1996，22（2）：148

[10] Kauffman CA.Clin Infect Dis，1995， 21：981

[11] 庞春红.抗真菌药物研究进展.现代实用医学.2011，23（12）：1419-1422

[12] 吴玮峰，张晔.抗真菌上市新药及其合成评述.中国药师.2011，14（8）

[13] 尚茂林.抗真菌新药伏立康唑.中国药房.2007， l8（ l9）：1505-1507

[14] 伏立康唑.中国药物化学杂志.2007，17 （3）

[15] 沈海蓉，李中东，钟明康.新型抗真菌药伏立康唑.中国新药与临床杂志，2004，23（5）：308-310

[16] 刘朋.193例伏立康唑不良反应文献的回顾性调查.首都医药.2012.02（下）

[17] 孟现民，张莉.伏立康唑药物相互作用与处理对策.中国新药与临床杂志，2009，28（6）： 415-419

[18] 官东秀，冯祚臻，俸小平.伏立康唑药物不良反应文献分析.齐鲁药事.2009，28（8）

[19] 贾晋生，王睿，李青山，张淑秋.三唑类广谱抗真菌新药-泊沙康唑.中国药学杂志.2006，41（10）：798-800

[20] 泊沙康唑（posaconazole）中国药物化学杂志第17 卷第4期2OO7年8月总78期 266-267

[21] 国大亮，孙晋瑞，刘振国.福司氟康唑.齐鲁药事.2005，24（1）： 60-62

[22] 盛春泉，季海涛，张万年.氮唑类抗真菌药物研究新进展.中国新药杂志.2002.11（4）：278-281

[23] 崔银珠.第二代三唑类抗真菌药物临床评价.世界临床药物.2006，27 （7）： 423-430

[24] 曾琳，许红梅.抗深部真菌感染药物的研究进展及临床评价.儿科药学杂志.2009，15（3）： 52-54

[25] 胡恩泽.三唑类抗真菌药作用特点及构效关系.现代中西医结合杂志.2011，20（36）

[26] 盛春泉，马瑞，吕小伟，张万年.三唑类抗真菌药物构效关系.药学进展.2003， 27（6）

[27] 周宇，俞世冲，王保刚等.1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-（2，4-二氟苯基）-3-取代-2丙醇类化合物的合成及抗真菌活性.第二军医大学学报.2011，32（7）

[28] 王保刚，邹敏辉，李文哲.一取代三唑类抗真菌化合物的设计、合成及体外抗真菌活性.第二军医大学学报.2010， 31（10）

[29] Ji H T，Zhang W N，Zhnu Y J，Zhang M ，Zhu J，Song YL，etal.A thee-dimensional model of lanosterol 1 4-demethylae ofcandida albicans and its interaction withazole antifungals[J].JMedChem，2000，43：2493-2505.

[30] Lupettl，A.；Denesl，R.；Campa，M.；Tacca，M.D.；Kelly，S. TrendsMo1.Med.2OO2.8.76

[31] Wulff.H.；Miller，M.J.；Hansel，W.；Grissmer，S.；Cahalan，M.D.；Chandy，K.G.Proc.Nat1.Acad.Sci.U.S.A.2000， 97.8151.

[32] Cupp-Vickery，J.R.；Garcia，C.；Hofacre，A.：McGee-Es-trade，K.J.Biol.2001，311，101.

[33] Zhao Q J，Hu H G，Li Y W ，Song Y，Cai I Z，W u Q Y，et a1.Synthesis，and antifungal activities of nove1 triazolederivativesbasedon the structure of lanosterol 14G―demethylase（CYP5 1）of fungi[J].ChemBiodivers，2007，4：1472 1479.

[34] Zhao Q J，Song Y，Hu H G，Sun Q Y，W u Q Y.Design，synthe―sis，and antifungal activities of novel triazole derivatives[J].Chin Chem I ett，2007，18：670―672.

[35] Chunquan S， Wannian Z.New Lead structures in antifungal drug discovery.Current Medicinal Chemistry， 2011， 18： 733-766

[36] 任晓慧，陈新，刘嘉等，新型三唑二氧戊环类化合物的合成、晶体结构及抗真菌活性.药学实践杂志.2012，30（5）

作者简介：

武瑾，女，第二军医大学药学本科学员。

通讯作者：

刘娜，女，硕士，实验师，研究方向：新型抗真菌药物研究。

朱驹，男，教授，研究方向：新型抗肿瘤药物研究。

基金资助：

抗真菌药物范文第8篇

关键词：真菌药敏试验耐药性

近年来，由于各种广谱抗菌药物、免疫制剂的广泛使用，院内感染和各种侵袭性治疗的广泛应用，假丝酵母菌属的感染呈上升趋势，通过对188株临床分离出的4种假丝酵母菌属耐药性的分析，对于抗感染治疗及合理用药有重要意义。将本院2012年1月1日至2014年12月31日鉴定分离出的188例假丝酵母菌进行耐药性、种类及在各类标本中分布的情况进行分析，现将结果总结如下。

1 材料与方法

1.1 菌株来源本院2012年1月1日至2014年12月31日收集的不同标本中鉴定分离出的假丝酵母菌，排除同一患者的重复菌株，共188例。

1.2 仪器与试剂

1.2.1试剂真菌鉴定药敏板条及配套试剂由珠海迪尔生物工程有限公司提供，沙保弱培养基由杭州微生物试剂有限公司提供。四种质控菌株：白色假丝酵母菌ATCC90028、热带假丝酵母菌ATCC750、光滑假丝酵母菌ATCC90030和克柔假丝酵母菌ATCC6258，购自甘肃省临床检验中心。

1.2.2 仪器 DL-96Ⅱ细菌测定仪、光电浊度仪及自动加样仪由珠海迪尔生物工程有限公司提供

1.3 方法按照《全国临床检验操作规程》第三版的方法进行标本的接种、培养、分离及鉴定。样本接种在沙保弱培养基上，培养后挑选可疑菌落分纯，然后使用珠海迪尔生物工程有限公司提供的真菌鉴定药敏板条进行鉴定和药敏试验。

2 结果

2.1 188 株念珠菌的分布情况从各类患者的标本中鉴定分离出的188例酵母样真菌主要来自痰液（71.3%）、其次为尿液（17.0%），第三位是引流液（5.3%），第四位是胸腹水（4.3%），第五位是血液（2.1%）假丝酵母菌属种类主要为白色假丝酵母菌（66.0%）、热带假丝酵母菌（14.8%）、光滑假丝酵母菌（9.6%）和克柔假丝酵母菌（9.6%）。见表1。药敏结果显示（见表2），白色假丝酵母菌对氟胞嘧啶、两性霉素B耐药率较低（0.0%～1.1%），敏感性高，非白色假丝酵母菌对5种抗真菌药物耐药率为（0.0%～79.5%），对5--氟胞嘧啶和两性霉素B均敏感，对氟康唑的耐药率为（11.1～74.4%），与文献报告资料比较耐药率有明显升高，故临床在用氟康唑时应考虑其耐药性。

3 讨论

假丝酵母菌属感染多为医院感染，随着我国医疗技术及生活水平的不断提高，慢性肺部疾病，心血管疾病，恶性肿瘤，糖尿病等发病率不断上升，由于各种广谱抗菌药物、糖皮质激素和免疫制剂的广泛使用，导管技术和介入性手术等治疗手段的开展，使人体各部位正常菌群及对抗生素敏感的细菌被抑制，为真菌入侵机体开辟了通道而导致感染，深部真菌引起的临床感染呈不断上升趋势，深部真菌感染预后差，病死率高。我院真菌感染中以白色假丝酵母菌分离率最高（66.0%），其余依次为热带假丝酵母菌（14.8%）、光滑假丝母酵菌（9.6%）和克柔假丝酵母菌（9.6%），白色假丝酵母菌为条件致病菌，其致病机制可能与其对宿主细胞有很强的黏附性相关，白色假丝酵母菌的这种侵袭和自我保护能力，促其成为假丝酵母菌属感染的主要菌种。

在所有抗真菌药物中，伊曲康唑的耐药性为79.5―92.6%，氟康唑耐药性达到58.5---74%，两性霉素B和-氟胞嘧啶耐药性最低（0_1.1%），两性霉素B，5--氟胞嘧啶在治疗真菌感染上有很好的抗菌活性，是治疗真菌感染的有效药物。

氟康唑为氟代三唑类代表性抗真菌药，其作用机制是抑制真菌细胞膜必要成分麦角甾醇合成受阻，破坏真菌细胞壁的完整性，抑制其生长繁殖，其具有抗真菌谱广，对人体副作用小、口服吸收好等优点，但白色假丝酵母菌念对该类药物易产生耐药性，随着氟康唑在临床上的长期大量使用，其耐药性逐年递增。白色假丝母菌酵对两性霉素B耐药性低，可能与其毒性大，不良反应多有关。5―氟胞嘧啶单用时真菌易对其产生耐药性，临床使用应注意。对深部真菌的治疗应根据药敏试验结果选药，尤其是克柔假丝酵母菌对氟康唑天然耐药性，若盲目经验性的广泛使用氟康唑和伊曲康唑，更易造成耐药菌株在临床的播散和流行，增加治疗难度。近年来伏立康唑在临床的应用中发现其对耐氟康唑的克柔假丝酵母菌，光滑假丝酵母菌和白色假丝酵母菌的耐药株具有良好的抗菌作用，从统计数据中看到非白色假丝酵母菌对伏立康唑耐药率为11.1%～65.2%，而白色假丝酵母菌对其的耐药率为23.7%，与文献报道一致。近年来伊曲康唑的广泛应用，其耐药率也在不断升高，统计表明白色假丝酵母菌对伊曲康唑的耐药率为92.6%，而非白色假丝酵母菌对其的耐药率达到11.1%～79.5%。统计数据中，188株白色假丝酵母菌未发现对两性霉素B耐药的菌株，对5--氟胞嘧啶耐药的菌株只有一株，与文献报道基本一致，两性霉素B为多烯类抗真菌药物，其与细胞膜上的麦角固醇及磷脂结合，造成膜通透性改变，胞内重要物质外漏，从而抑制真菌生长；由于其较强的毒副作用而在临床上使用受限。

深部真菌已成为临床感染的重要病原菌，其引起的感染逐年增加。现阶段临床上使用的药物种类少且耐药率呈上升趋势，因此研究真菌的耐药性对临床合理用药具有重要意义。

参考文献：

[1] 孟祥红，董梅，孙红宁，等.328株念珠菌菌种分布及耐药性分析[J].中国真菌学杂志，2009，4（5）：288-290

[2] 李晓哲，董海新，高岩，等.尿路念珠菌感染的菌种构成及其体外对抗真菌药物耐药性的变迁分析[J].国际检验医学杂志，2010，31（9）：939-940

抗真菌药物范文第9篇

【摘要】文章研究建立吡咯类抗真菌药物制剂的微生物限度检查方法。采用离心沉淀集菌法与薄膜过滤法联用进行吡咯类抗真菌药物制剂的微生物限度检查，方法是可行的。

【主题词】吡咯类抗真菌药物制剂；微生物限度检查；离心集菌法；薄膜过滤法

吡咯类抗真菌药，如硝酸布康唑和克霉唑，具广谱抗真菌活性，对表皮癣菌、毛发癣菌、曲菌、着色真菌、隐球菌属和念珠菌属均有较好的抗菌活性。该类药物通过干扰细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜主要固醇类-麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜并改变其通透性，导致重要的细胞内物质外漏，还可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧化氢积聚，导致细胞亚微结构变性和细胞坏死。此类药物对细菌也有一定的抑制作用。

一试药与仪器

1 试药：硝酸布康唑阴道乳膏3批，克霉唑阴道片2个厂家各3批，复方克霉唑乳膏3批，克霉唑乳膏3批，醋酸米康唑乳膏3批，均为市售药品；营养肉汤培养基，改良马丁培养基，营养琼脂培养基，玫瑰红钠琼脂培养基，胆盐乳糖培养基，溴化十六烷基三甲胺琼脂培养基，甘露醇氯化钠琼脂培养基，均购自中国药品生物制品检定所；

2 仪器：洁净工作台，医用吸引器，低速离心机等。

二方法与结果

1 药典附录收载方法试验的结果：将上述各药品用《中国药典》2005年版推荐的常用稀释剂pH 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液制成1∶10的供试液，依次采用药典附录收载的几种消除药物抑菌性的处理方式，即培养基稀释法（取1∶10的供试液按每皿0.2 ml或取1∶100的供试液按每皿0.2 ml注皿）、离心沉淀集菌法和以pH 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液为冲洗液的薄膜过滤法、以及将离心沉淀集菌法与薄膜过滤法联用进行菌落计数试验。

2 回收率测定：即使采用了处理力度较大的离心沉淀集菌法与薄膜过滤法联用，5种验证菌株中仍有4种回收率为零，说明吡咯类抗真菌药物具有很强的抑制细菌和真菌的作用，或说明滤膜对此类药物有较强的吸附作用，目前常用的冲洗液很难将其冲洗干净，国内常用的几种处理方式均不适用于此类药品。

3 不同配方稀释剂与冲洗液的效果比较：选用一批克霉唑阴道片，依次试验上述5种稀释剂与冲洗液，采用离心沉淀集菌法与薄膜过滤法联用，比较实验效果。

结果表明，采用欧洲药典配方溶液且卵磷脂为进口试剂，或采用自拟5号溶液作为稀释剂与冲洗液均对消除药品的抑菌性效果较为满意，但当卵磷脂改为国产试剂时，由于溶液呈混浊状，无法进行过滤。将卵磷脂和聚山梨酯80的量降为欧洲药典配方量的一半时，溶液澄清度可不受试剂质量影响，同时冲洗效果也可满足实验要求。

4 建立的方法：根据上述试验结果建立方法取供试品10 g，加入含有无菌组氨酸-卵磷脂-聚山梨酯80的混合溶液（配制方法见后）至100 ml，在45℃保温振摇至供试品分散均匀，制成1∶10的均匀供试品储备液。细菌计数、霉菌和酵母菌计数均采用离心沉淀集菌法与薄膜过滤法联用。

控制菌检查（如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等）采用离心沉淀集菌法与薄膜过滤法联用。取上述菌落计数项下1∶10的供试液10 ml，加至上述混合溶液100 ml中，用薄膜过滤器全部过滤，冲洗方式同菌落计数项下，将滤膜接种至相应的培养基中，依法检查。

5 验证试验：按照《中国药典》2005年版附录要求对上述建立的方法进行验证。

1）细菌计数、霉菌和酵母菌计数方法的验证菌液组：分别取上述5种菌液各1 ml，采用平皿计数法，测定制备好的菌液中每毫升的活菌数。供试品对照组：取1∶10的供试液1 ml，加入上述混合溶液100 ml，用薄膜过滤器全部过滤，冲洗方式同上，取滤膜，置规定温度培养、计数。试验组：取1∶10的供试液1 ml，按供试品对照组同法操作，在第三次冲洗液中加入1 ml上述菌液（50~100 cfu试验菌），取滤膜，置规定温度培养、计数，计算回收率。稀释剂对照组：分别取上述5种菌液各10 ml（500~1 000 cfu试验菌），按供试品对照组同法操作，计算回收率。

2.）控制菌检查方法的验证试验组：取上述1∶10的供试液10 ml，加至上述混合溶液100 ml中，用薄膜过滤器全部过滤，冲洗方式同上，将滤膜加至相应培养基100 ml中进行增菌培养，作为供试品组。空白对照组：取上述混合溶液10 ml，同法操作，作为稀释剂空白对照组。阴性菌对照组：取1∶10的供试液10 ml，加至上述混合溶液100 ml中，用薄膜过滤器全部过滤，冲洗方式同上，但在第3次冲洗液中加入适宜的阴性对照菌（如金黄色葡萄球菌检查就选用大肠埃希菌作为阴性对照菌）10~100 cfu，将滤膜加至相应培养基100 ml中作为阴性菌对照组。阳性菌对照组：取1∶10的供试液10 ml，加至上述混合溶液100 ml中，用薄膜过滤器全部过滤，冲洗方式同上，但在第3次冲洗液中加适宜的菌（如金黄色葡萄球菌检查就加入金黄色葡萄球菌）10~100 cfu，将滤膜加至相应培养基100 ml中作为阳性菌对照组。

结果阳性菌对照组均生长良好，表明该类药物经此法处理后已无抑菌作用或其抑菌作用可以忽略不计；阴性菌均未检出，表明该控制菌检查方法的专属性好，说明方法可行。

三讨论

本实验研究说明吡咯类药物对细菌和真菌同时具有很强的抑菌作用，对于这类具有较强抗菌活性的药物必须首先摸索处理方式来消除其抑菌作用，然后方能顺利进行其微生物限度检查。

抗真菌药物范文第10篇

关键词　伊曲康唑　特比萘芬　氟康唑　手足癣

手足癣是皮肤癣菌感染指(趾)屈面、侧面、指(趾)间及掌跖部位皮肤所致，比较顽固，难以治愈。目前，一些新型的口服抗真菌药物因其给药方便、疗效彻底、复发率低等优点而广泛应用于手足癣的治疗，常用的有伊曲康唑、特比萘芬、氟康唑3种抗真菌药物，但它们普遍价格较高。为了优化治疗方案、指导临床合理用药、提高经济效益，我们在2002～2005年使用伊曲康唑、特比萘芬、氟康唑口服治疗60例手足癣，应用药物经济学(PE)原理对其费用-效果(CEA)进行分析，现报告如下。

资料与方法

60 例手足癣均为门诊患者，男32 例，女28 例；年龄18～43 岁，平均35.5岁；病程1月～4年，平均2.4年。临床症状典型且经镜检或培养证实为皮肤真菌感染。采用随机表法分为三组治疗，伊曲康唑治疗21例，特比萘芬治疗20例，氟康唑治疗19例，三组年龄经检验、性别经检验、病情分级经两独立样本非参数检验，差异均无显著性，具有可比性。

治疗方法药品：伊曲康唑(比利时杨森公司制造、西安杨森制药有限公司分装的斯皮仁诺)，100mg/ 粒。盐酸特比萘芬(山东齐鲁制药有限公司生产的丁克)，125mg/ 片。氟康唑(海南曼克星制药厂生产的扶达)，50mg/ 粒。服药方法：①伊曲康唑组：口服伊曲康唑200mg，2次/日，连服7天，餐时或餐后服用，停药4周后观察。②特比萘芬组：口服特比萘芬250mg/日，连服21天，晨起顿服，停药2周后观察。③氟康唑组：口服氟康唑150mg，每周1次，连服4周，停药1周后观察。

费用-效果分析与结果费用(成本)是指所关注的某一特定方案或药物治疗所消耗资源的价值，用货币单位表示，包括直接成本、间接成本和隐性成本。 60例均为门诊病人，且为口服给药，病人其他费用一致，故只计算治疗手足癣药物的费用。药物的费用按照2005年1月的价格计算。伊曲康唑：100mg，10.36元。特比萘芬：125mg，8.50元。氟康唑：50mg，4.54元。

伊曲康唑组=10.36×2×2×7=290.08元；

特比萘芬组=8.5×2× 21=357.00元；

氟康唑组=4.54×3×4=54.48元。

效果的确定效果是指所关注的特定药物治疗方案的临床结果，以某一特定的临床治疗目的为衡量指标。我们以痊愈率作为三种治疗方案的衡量指标。三种药物对手足癣都显示了很高的治愈率，具有很好的临床疗效，总有效率分别为100%、100%、89.47%，治愈率分别为80.95%、90%、78.95%。采用SPSS10.0统计软件，进行统计学检验，x2 =1.035，P＞0.05，各组疗效差异统计学上均无显著性意义。见表1。

费用-效果分析费用-效果分析的目的在于寻找达到某一治疗效果时费用最低的治疗方案。费用效果比(C/E) 将二者有机地联系在一起，以获得单位效果所花费的成本来表示。伊曲康唑组和氟康唑组费用-效果比均低于特比萘芬组。增长的费用-效果分析代表一个方案的费用-效果与另一个方案比较而得的结果，以最低费用效果比为参照，其他方案与之对比而得(ΔC/ΔE) 。这一比值越低，表明增加一个效果单位所需的追加费用较低，该方案的实际意义越大。伊曲康唑组ΔC/ΔE较特比萘芬组低。见表2。

敏感度分析我们进行敏感度分析是为了验证不同假设或估算对分析结果的影响程度。[3] 伊曲康唑组与氟康唑组的成本相差235.60 元，只有当伊曲康唑(10.36 元)的价格下降至1.99 元时，伊曲康唑组所花费的成本与氟康唑组的成本才相等，并保持原有的疗效。另外，只有当特比萘芬的价格下降至7.67元，特比萘芬组与伊曲康唑组增长的费用-效果比(ΔC/ΔE) 才相等，即每增加1个效果单位所需的费用相等。

不良反应比较从费用-效果分析角度而言，不良反应与理化生物学指标一般不应作为项目结果来考察，这样会造成多个结果指标无法直观比较的困境，而应将其作为过程指标，通过相应的成本变化来反映。三组的不良反应均较轻，分别为4.8%、5.0%、5.3%。伊曲康唑组有1例出现轻度恶心、头晕和胃部不适；特比萘芬组有1例出现食欲不振；氟康唑组有1例头晕、乏力。三组均无患者出现肝功能异常。

讨论

费用-效果分析的目的一方面是节省成本开支，但更重要的是使药物得到合理应用，减少部分药源性疾病和药品不良反应的发生，把合理”和“经济”融为一体。在一系列同类效果的药物治疗方案比较中，当其最终效果相同或相近时，选择费用-效果比值最小的药物治疗方案较合理。

伊曲康唑、特比萘芬、氟康唑是临床常用的三种新型口服抗真菌药物。特比萘芬和伊曲康唑具有良好的药后效应，氟康唑的半衰期最长。特比萘芬通过抑制麦角固醇的合成导致敏感真菌细胞膜脆性增加而破裂，起到较强的杀菌作用，由于其具有较强的亲脂、亲角质性，富集于表皮、真皮和脂肪组织中，口服250mg/日，2周后皮肤中的药物含量超过大部分皮肤癣菌的MIC 值时间长达2～3周。伊曲康唑也能影响真菌细胞麦角甾醇的合成，牢固地与角质细胞结合进入皮肤，使皮肤角质层浓度大于血浆浓度，并且在角质层内药物浓度可持续1～4 周在MIC 值以上，所以也具有较好的药后效应。氟康唑能抑制真菌细胞色素P450，影响真菌甾醇的合成而破坏真菌膜，其在3种药物中半衰期最长为24～30小时，只需每周服药1次，它与血浆蛋白结合率低，在组织内的浓度是血浆浓度的5倍。三种药物不良反应较小,仅有轻度胃肠道反应、头晕等，未见肝功能异常，不良反应小，患者乐于接受。

本组临床结果表明，三种药物治疗手足癣的疗效差异没有显著性P＞0.05)，说明三种药疗效相似，但分析结果表明氟康唑组费用-效果比值最低，然而氟康唑组痊愈率最低，故不能作为最佳方案。伊曲康唑组的费用-效果比值较特比萘芬组低，是治疗手足癣最佳方案。这也符合费用-效果分析应注重防治措施的社会效果原则，最佳费用-效果方案并不意味着费用最低的方案，而应是费用最合理、疗效最好、安全性最佳的方案。伊曲康唑同时依从性好，不良反应小，病人容易接受。

参考文献

1 宋秉鹏,丁玉峰.药物经济学概述. 药物流行病学杂志,1996,5:179

2 王鉴, 张钧. 药物经济学成本-效果分析. 药学实践杂志, 1995,13(4):193

3 孙晓东. 药物经济学:概念、方法和应用. 国外医学-药学分册, 1994,21(1):13

4 陈文,应晓华,刘杭生.成本效果分析的成本测算. 中国卫生资源, 2002 ,5(4):183

5 徐端正.药物经济学及其分析. 中国新药与临床杂志,2000,1 9 (2):139-140

6 王爱平,李若瑜,王瑞礼,等.特比奈芬连续疗法治疗浅部真菌90 例临床观察. 临床皮肤科杂志,1999,28:116

7 Warnock D W. New pharmacological concepts in antimycotis.J Enrop Acdd Dermatol Venereol,1993,2(suppl):19

抗真菌药物范文

抗真菌药物范文第1篇

抗真菌药物范文第2篇

抗真菌药物范文第3篇

抗真菌药物范文第4篇

抗真菌药物范文第5篇

抗真菌药物范文第6篇

抗真菌药物范文第7篇

抗真菌药物范文第8篇

抗真菌药物范文第9篇

抗真菌药物范文第10篇

热门文章更多>

精品范文更多>

抗真菌药物范文

抗真菌药物范文第1篇

抗真菌药物范文第2篇

抗真菌药物范文第3篇

抗真菌药物范文第4篇

抗真菌药物范文第5篇

抗真菌药物范文第6篇

抗真菌药物范文第7篇

抗真菌药物范文第8篇

抗真菌药物范文第9篇

抗真菌药物范文第10篇

热门文章 更多>

精品范文更多>

热门文章更多>