静止性脑小血管病与认知功能障碍的关系

（同济大学医学院附属第十人民医院神经内科 上海 200072）

摘 要 脑小血管病（cerebral small vessel disease， CSVD）在影像学上主要以腔隙性梗死、白质病变和脑微出血的形态存在。静止性CSVD与认知功能障碍密切相关，其导致的认知功能障碍主要表现为执行功能障碍、反应迟钝和注意力下降等，与病灶部位、数量和大小相关。本文就静止性CSVD的主要影像学表现及其与认知功能障碍的关系作一综述，以期加深临床医生对静止性CSVD及其危害的认识并提高识别率，由此尽早干预而延缓患者认知功能障碍的发生和发展，提高患者的生活质量。

关键词 静止性脑小血管病 认知功能障碍 腔隙性梗死 白质病变 脑微出血

中图分类号：R749.13 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）17-0009-05

Relationship between silent cerebral small vessel disease and cognitive impairment

LI Junwen*， HUANG Jing

（Department of Neurology， the 10th People’s Hospital affiliated to School of Medicine， Tongji University， Shanghai 200072， China）

ABSTRACT The imaging features of cerebral small vessel disease （CSVD） include 1acunar infarcts， white matter lesions， cerebral microbleeds. Silent CSVD is closely associated with cognitive impairment. The decline in executive function， processing speed and memory problem are the main performance of the cognitive dysfunction caused by silent CSVD， which is associated with focal areas， quantity and size. Here we summarize the imaging features of silent CSVD and the relationship between silent CSVD and cognitive impairment for the purpose of early recognition and management of silent CSVD so as to delay the onset and development of cognitive impairment and improve the patients’ quality of life.

KEY WORDS silent cerebral small vessel disease； cognitive impairment； lacunar infarcts； white matter lesions； cerebral microbleeds

脑小血管病（cerebral small vessel disease， CSVD）是指由于小动脉、微动脉、微静脉和毛细血管病变所导致的脑皮质下深部结构损害而产生的一组异质性较大的症候群[1]，影像学上主要以腔隙性梗死（1acunar infarcts， LI）、白质病变（white matter lesions， WML）、脑微出血（cerebral microbleeds， CMB）和扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular space， EPVS）等形态存在。根据有无临床症状，CSVD分为无症状性CSVD（即静止性CSVD）和各类腔隙综合征。其中，静止性CSVD的发病率明显更高，占CSVD总发病率的41% ～ 81%[2]。静止性CSVD并非真的没有症状，只是由于其临床表现比较轻微或没有特异性症状而不易引起患者及临床医生的重视，但病理基础和危险因素持续存在，长期发展后必然会导致慢性损害，出现如认知功能障碍、头晕、步态不稳和尿便障碍等症状。研究表明，静止性CSVD是引起卒中和血管性认知功能障碍的重要因素[3]。静止性CSVD引起的认知功能障碍包括执行能力下降、反应速度减慢、注意力下降和记忆力减退等，其中以执行能力下降最为突出。静止性CSVD引起认知功能障碍的具体机制目前还不是很清楚，但被普遍接受的说法是由于额叶-皮质下环路受损、由此破坏了神经元以及皮质和皮质下中枢间的信号传递所致[4]。CSVD导致的认知功能障碍会给患者家属和社会带来沉重的负担，必须引起临床上的重视。本文就静止性CSVD与认知功能障碍的关系进行综述。

静止性LI与认知功能障碍的关系

LI是由深穿支动脉缺血导致的直径

需指出的是，静止性LI并非完全没有症状。研究显示，有10% ～ 20%的静止性LI患者存在认知功能障碍；有10% ～ 50%的静止性LI患者会在3年后出现新的静止性LI，其中40%的静止性LI患者会进展为白质疏松症[8]。静止性LI病灶的部位、数量和大小都与认知功能障碍的发病有关。

既往基于社区人群的研究显示，额叶-皮质的静止性LI可导致执行功能下降，丘脑的静止性LI与全脑认知功能下降及执行功能障碍有关，苍白球和壳核的静止性LI则会主要导致记忆力下降[9-10]。国内、外研究均发现，静止性LI是否会导致认知功能障碍与病灶最前点至额极的距离有关[11-12]，这是因为位于脑干的去甲肾上腺素能和5-羟色胺能神经元的轴突向上辐射经过丘脑、基底核、放射冠最终到达皮质时其纤维由前向后排列，所以病灶位于脑半球前部较位于脑半球后部更易导致认知功能障碍及抑郁。静止性LI导致的认知功能障碍主要为执行功能损害。与执行功能相关的环路有3个，即前额叶背外侧环路、额叶眶面外侧环路和前扣带环路。如LI病灶破坏了这些环路的完整性，就可能导致执行功能下降。

Koga等[13]认为，静止性LI的数量与认知功能障碍的严重程度呈正比。单发的静止性LI可以没有任何症状，而多发的静止性LI容易形成腔隙状态，从而导致认知功能障碍。Carey等[4]发现，皮层下LI的数量是执行功能受损的独立危险因素，机制可能是多发的静止性LI病灶直接破坏了与执行功能相关的额叶环路。

无论是单因素、还是多因素分析，LI病灶的体积均是静止性LI相关认知功能障碍的危险因素，单发LI病灶的体积或多发LI病灶的总体积越大，导致认知功能障碍的可能性就越大[12]。总之，多部位、多数量的静止性LI病灶对认知功能的损害必然重于小体积的单发LI病灶。

WML与认知功能障碍的关系

WML是指由多种原因引起的脑室周围或皮质下白质病变，在CT影像上显示为低密度，在MRI T1加权像上显示为等信号或低信号，在MRI T2加权像和液体衰减反转回复序列影像上显示为高信号的边界模糊的片状或点状影像[14]。一般认为，WML的发生与老龄、高血压和脑缺血有关。高血压会引起脑小血管内皮细胞和平滑肌细胞损伤，使血管壁增厚和血管腔狭窄，从而导致脑部低灌注及缺血、引起白质损伤，最终影响认知功能。

虽然许多健康老年人在做体检时也被发现存在WML相关影像学改变，但大多数学者认为无症状性WML也与认知功能障碍有密切的关系。“LADIS”研究显示，广泛的WML可以导致认知功能障碍，WML是痴呆的危险因素[15]。WML导致的认知功能损害主要表现为反应迟钝、执行能力下降、记忆力减退和总认知功能减退[16]。WML的部位、体积等与认知功能障碍关系密切。

根据存在的部位不同，WML可分为皮质下病变和脑室周围病变（periventricular lesions， PVL）。国内一项对147例神经科门诊患者进行的调查发现，与皮质下病变相比，PVL与认知功能障碍的相关性更高[17]。皮质下病变可导致信息处理速度减慢、执行功能和视空间能力下降，PVL则更可能引起总认知功能障碍和反应迟钝。Kennedy等[18]的研究发现，位于前额叶到顶叶的WML与信息处理速度和工作记忆能力下降密切相关。尤其是前额叶的WML，它是信息处理速度下降的独立预测因素，而枕叶和侧脑室后脚的WML与执行能力下降的关系更为密切。此外，WML的体积也与认知功能障碍相关。Delano-Wood等[19]发现，大体积的WML会损害执行功能及信息处理速度，较小体积的WML则对纯记忆和语言能力影响较大。

多数研究者认为，WML患者的认知功能损害仍与前额叶-皮质下环路结构及其功能的破坏有关。基底节和半卵圆中心集中了与记忆、学习等认知功能相关的大量神经元及神经纤维，且与额叶有广泛联系。脑室周围有3条与记忆、行为、情绪等智能活动相关的边缘环路，即基底外侧边缘环路、内侧边缘环路和防御环路。当脑室和皮质下白质发生病变后，这些环路的完整性遭到破坏，从而影响认知功能。WML越严重，神经纤维网络的破坏就越严重，患者的认知功能障碍也越明显。Jung等[20]认为，高血压引起的WML不仅会破坏白质结构的完整性，而且会影响胆碱能系统及神经内分泌激素的分泌，破坏重要的神经传导功能，引起广泛的胆碱能投射中断，最终导致认知功能障碍。Galluzzi等[21]认为，WML会损害脑储备功能及其可塑性，使得脑认知代偿能力下降。

值得一提的是，随着近年来多种神经影像学技术如弥散加权成像（diffusion weighted imaging）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging）、正电子发射断层扫描术（positron emission tomography）和单光子发射计算机断层扫描术（single photon emission computed tomography）等用于WML患者的认知功能障碍研究，已得到了一些新的阶段性结论，尤其是弥散张量成像技术可在活体内显示白质纤维束的超微结构、准确测量白质的完整性[22]，由此为WML导致认知功能障碍的机制研究提供影像学依据，具有重要的临床应用价值。

CMB与认知功能障碍的关系

CMB是指脑内微小血管破裂或血液微量渗漏所致微量出血，出血后血液裂解成分（含铁血黄素、脱氧血红蛋白和铁蛋白等）会沉积于脑微小血管周围间隙[23]，在MRI T2加权梯度回波或磁共振磁敏感加权像上表现为直径2 ～ 5 mm的均匀一致的圆形、斑点状的低信号或信号缺失，且周围无水肿影像学表现[24]。

脑微小血管破裂出血后含有含铁血黄素的血液裂解成分可造成磁场不均匀，使得常规CT和MRI对其不敏感，检出率较低。随着磁共振磁敏感加权成像技术在临床上得到广泛应用，CMB的检出率明显提高，对其研究也更深入。CMB可见于健康高龄人群和高血压性微血管病变患者，也常出现在与认知功能障碍相关疾病如脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy， CAA）和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）患者中[25-26]。CMB常与LI、WML共同存在，此时更可能导致认知功能障碍。CMB相关认知功能障碍主要表现为执行功能障碍、注意力下降和记忆力减退，与CMB的部位和数量相关[27]。

CMB包括皮质下的微出血和大脑深部的微出血。位于大脑深部及幕下的CMB与高血压性微血管病变有关[28]。高血压可使微小动脉透明变性、弹力纤维层和平滑肌层缺乏，从而破坏血管壁、形成微动脉瘤，最终导致小动脉的破裂出血。此外，深部脑组织多由深穿支动脉供血，豆纹动脉等深穿支动脉于大动脉近端接近直角分出，受到高压血流的冲击更易发生出血而形成深部的CMB病灶。Qiu等[26]分析了3 906例CMB患者的CMB与认知功能障碍的相关性，结果发现CMB位于大脑深部及幕下患者的信息处理速度和执行功能的损害较其他认知域更明显。还有研究发现，基底节、顶枕和颞叶的CMB可导致注意力下降[29] ，而额叶的CMB则会引起执行功能损害[30]。局限在脑叶的CMB与CAA有关[31]，15%的CAA患者存在典型的皮层-皮层下分布的微出血[26]，而存在于大脑深部白质如胼胝体、基底节中的CMB则在CAA患者中较为罕见。伴有多个CMB病灶的CAA患者可在临床上表现为轻度认知功能障碍[32]或痴呆[33-34]，认知功能损害主要表现为信息处理速度减慢和情景记忆功能障碍，而非语义记忆、工作记忆、视觉空间和总认知功能障碍则少见[34]。Goos等[35]发现，CMB的存在与AD患者的临床表现相关，认为CMB参与了AD的发病过程。合并有CMB的AD患者，其《简易精神状态检查》评分较未合并CMB的AD患者更低。Cullen等[36]从病理学角度对CMB影响AD患者认知功能的可能机制进行了研究，发现在AD患者脑内，含铁血黄素和β-淀粉样蛋白（amyloid-β protein， Aβ）都沉积于微血管周围，分析认为是微血管破裂导致了Aβ沉积于微血管周围。这种损害的持续发生会使含铁血黄素和Aβ在微血管周围沉积过多，这可能为老年斑形成的机制之一。研究者由此得出了如下结论：AD患者的CMB可能是AD病程发展的直接原因之一。此外，CMB的数量与多个认知域的损害及认知功能障碍的严重程度相关，且患者的认知功能会随CMB数量的增加而进一步下降[37]。

关于CMB引起认知功能障碍的机制还不甚明了，但多数学者认可以下说法，即与WML与LI引起认知功能障碍的机制相似，也是由于病变损害了额叶-皮质下环路的完整性，由此影响了去甲肾上腺素和5-羟色胺神经递质而最终导致执行功能下降[30]。不过，也有研究者提出，注意力下降可能与CMB损害了额叶-皮质的胆碱能通路有关[35]。

结语

静止性CSVD通常在进行MRI检查时才能被发现，有的病灶甚至在常规CT和MRI影像中的检出率都很低，加之患者又无明显症状，经常被认为是无关紧要的。实际上，静止性CSVD不仅会提高脑卒中的危险，对认知功能的影响更为显著。对静止性CSVD引起的认知功能障碍，目前还没有特异性的治疗方法，常用的治疗认知功能障碍的药物如胆碱酯酶抑制剂、麦角碱类药物以及认知训练对此类患者并无良好疗效。但对早期发现的静止性CSVD患者，可以通过控制危险因素如抽烟、高血压等延缓病程进展，减少认知功能受损的程度[38]。因此，早期诊断静止性CSVD并积极处置相关危险因素、加强对认知功能的监测具有积极的临床意义。

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（收稿日期：2014-06-05）