时间：2022-10-26 10:46:30
【摘要】目的探讨新辅助化疗（NAC）对乳腺癌组织中雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR) C-erbB-2和Ki-67表达及意义。方法采用免疫组化S-P法检测化疗前后56例乳腺癌组织中ER、PR、C-erbB-2和Ki-67的表达。结果新辅助化疗前后ER、PR和C-erbB-2的表达无明显变化（P＞0.05）。新辅助化疗前后Ki-67的表达差异有统计学意义（P＜0.05）。结论新辅助化疗能显著降低Ki-67的表达，对ER、PR和C-erbB-2的表达状态无明显影响。新辅助化疗后检测可为后续治疗和判断预后提供指导。
【关键词】乳腺肿瘤；新辅助化疗；ER；PR；C-erbB-2；Ki-67
【Abstract】ObjectiveTo study the expression and significance of ER, PR, C-erbB-2 and Ki-67 before and after neo-adjuvant chemotherapy in patients with breast cancer. Methods The immunohistochemical staining method were used to examine the expression of ER, PR, C-erbB-2 and Ki-67. ResultsThe expression of ER, PR and C-erbB-2 have no significant differences difference after neo-adjuvant chemotherapy as compared with before neo-adjuvant chemotherapy (P>0.05). The expression of Ki-67 has significantly differences difference after neo-adjuvant chemotherapy as compared with before neo-adjuvant chemotherapy (P
【Key words】breast cancer; neoadjuvant chemotherapy; ER; PR; C-erbB-2; Ki-67
为区别于术后辅助化疗，将术前化疗称为新辅助化疗(neo-adjuvant chemotherapy, NAC)。新辅助化疗在提高保乳及手术切除率、化疗方案敏感性的评价、抑制全身微转移灶等方面有明显的优势。新辅助化疗作为局部晚期乳腺癌患者重要的综合治疗方法，临床应用越来越广泛。新辅助化疗对乳腺癌生物学因子表达是否有影响、可否影响乳腺癌的治疗和预后等尚存争议。本实验研究乳腺癌组织中新辅助化疗前后ER、PR、C-erbB-2和Ki-67的表达及临床意义，同时探讨分析新辅助化疗在乳腺癌治疗中的作用。
1.1 临床资料随机选取我院普外科2007年9月到2009年3月新确诊的56例乳腺癌患者为研究对象，均为女性；患者年龄32~69岁，平均年龄49岁。临床分期：I期14例、IIA期19例、IIB期16例、IIIA期5例、IIIB2例。病理类型：浸润性导管癌47例、浸润性小叶癌8例、粘液腺癌1例。化疗前检查（胸片、B超、ECT等）未发现远处转移，化疗结束后10~15d行手术治疗。
1.2 新辅助化疗方案应用CTF方案（CTX 500 mg/m2、THP 40 mg/m2、5-FU 500 mg/m2）或TTC方案（泰索帝 75 mg/m2、THP 40 mg/m2、CTX 500 mg/m2）3个周期以上。
1.3 实验方法新辅助化疗前患者行乳腺病灶空心针穿刺活检；新辅助化疗后51例行乳腺癌改良根治术，5例行保乳根治术。标本用10%甲醛溶液固定后送检。免疫组化S-P法检测ER、PR、C-erbB-2和Ki-67在乳腺癌组织中新辅助化疗前后的表达水平及临床意义。染色方法按试剂盒说明书进行，试剂购自北京中杉生物科技有限公司。石蜡包埋，4µm厚连续切片，脱蜡水化后，3%H2O2灭活内源性酶。分别滴加一抗、二抗及辣根过氧化物酶标记的链霉素亲和素复合物孵育。二氨基联苯胺显色，苏木素复染、封片观察。
1.4结果判断标准1ER、PR的判断标准：细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性反应，阳性细胞＜10%为阴性、≥10%阳性。2C-erbB-2的判断标准：胞膜或胞浆出现棕黄色颗粒为阳性反应，阳性细胞＜10%为阴性、≥10%阳性。3Ki-67的判断标准：细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性反应，高倍镜下共记数1000个细胞，阳性细胞数所占比例≥10%阳性，＜10%为阴性。
1.5统计学方法统计学数据采用SPSS 16.0 统计学分析软件包进行，检验方法采用配对资料的χ2检验。检验水准取α＝0.05。
2结果
2.1新辅助化疗前后ER和PR的表达新辅助化疗前后ER有13例发生改变（4例由阳性变为阴性、9例由阴性变为阳性），43例状态无变化；化疗前后状态比较差异无统计学意义（P＞0.05）。新辅助化疗前后PR有16例发生改变（10例由阳性变为阴性、6例由阴性变为阳性），40例状态无变化；化疗前后状态比较差异无统计学意义（P＞0.05）。（表1）
2.2新辅助化疗前后C-erbB-2的表达新辅助化疗前后C-erbB-2有10例发生改变（4例由阳性变为阴性、6例由阴性变为阳性），46例状态无变化；化疗前后状态比较差异无统计学意义（P＞0.05）。（表2）
2.3新辅助化疗前后Ki-67的表达新辅助化疗前后Ki-67有25例发生改变（19例由阳性变为阴性、6例由阴性变为阳性），31例状态无变化；化疗前后状态比较差异有统计学意义（P＜0.05）。（表2）
2.4不良反应17例患者出现不同程度骨髓抑制，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持治疗后，白细胞恢复正常而继续治疗；其它不良反应为恶心、呕吐、腹泻、脱发、无力，经对症处理后均可较好耐受。无感染或发热，全组无严重化疗毒副反应，无明显心、肝、肾等脏器损害。
3讨论
3.1乳腺癌概述乳腺癌是女性最常见的肿瘤，发病率占全身各种恶性肿瘤的7~10%，严重影响妇女身心健康甚至危及生命。20世纪以来乳腺癌的发病率在世界各地均有上升的趋势，在欧洲、北美占女性恶性肿瘤发病的首位。乳腺癌的发病常与遗传有关，40~60岁或绝经期前后的妇女发病率较高。乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子作用下，发生基因突变使细胞增生失控；癌细胞生物行为发生改变，呈现出无序及无限制的恶性增生。手术治疗仍为乳腺癌的主要治疗手段，术式的发展趋势是尽量减少手术的破坏，在设备条件允许下对早期乳腺癌患者尽力保留外形，无论选用何种术式都必须严格掌握以根治为主保留功能及外形为辅的原则。手术虽能切除癌肿，但区域淋巴结转移、或血管中癌栓存在等使复发转移几率较高。Fisher等大量表明乳腺癌是全身性疾病，早期即存在微小转移灶，原发灶被切除后，转移灶会在短期内增殖，发生转移。从20世纪80年代后，乳腺癌的治疗逐渐形成了新辅助化疗-局部治疗（手术切除或放疗）-巩固化疗相结合的“三明治”疗法，取得了满意的效果。
3.2新辅助化疗随着现在医学的进步，在对癌症治疗上出现了新的治疗方法，即新辅助化疗。新辅助化疗（neo-adjuvant chemotherapy, NAC）又称手术前化疗或或诱导化疗放疗前化疗，是在局部治疗（手术或放疗）之前给予的全身化疗，目前已成为乳腺癌综合治疗中的一个重要组成部分。其目的是使局部病变及对周围组织的浸润、淋巴结转移缩小，增加手术切除率或增加放疗疗效和消灭微小转移灶，或延缓出现转移的机会，从而提高生存率。新辅助化疗是乳腺癌综合治疗策略的新发展，有理论基础和科学根据，临床实践亦证明了它对乳腺癌的治疗是有益的，因此得到了越来越多的认可及广泛的临床应用。其意义：1尽早控制微转移灶，肿瘤不是一个局部性疾病，许多肿瘤在发现之初即伴有肉眼不能发现，亦无任何临床症状的微转移病灶，减少耐药发生，降低肿瘤细胞的增殖活力从而减少远处转移率；2使原发癌及其周围扩散的癌细胞产生退变或部分被杀灭以减少术后复发及转移；3进展期乳癌以及炎症型乳癌限制了手术治疗的实施术前化疗可使肿瘤缩小以便手术切除，降低分期以提高保乳率及手术切除率[1]，使手术或放疗范围缩小利于美容和保留肢体功能；4作为体内药敏试验，了解肿瘤细胞对化疗的敏感性，更好地制定下一步的治疗策略，为治疗方案的选择提供信息并判断预后，可以根据切除肿瘤标本评价术前化疗效果作为术后或复发时选择化疗方案的参考。由于新辅助化疗的各种优势，新辅助化疗被越来越多的应用于乳腺癌的治疗中。
3.3新辅助化疗前后ER、PR、C-erbB-2和Ki-67的表达 乳腺癌组织中ER、PR、C-erbB-2和Ki-67的表达状态对于内分泌治疗、化疗、生物治疗等的选择及疗效的预测有重要的临床意义。本研究探讨新辅助化疗对乳腺癌组织中ER、PR、C-erbB-2和Ki-67的表达及意义。
3.3.1ER和PR的表达 ER和PR的表达状态对内分泌治疗的选择及预后有重要临床意义。本研究结果显示新辅助化疗前后ER和PR的表达状态无显著变化，与Bottini等的研究[2]相一致；但Lee等[3]研究发现61%的患者发生ER和（或） PR表达水平发生变化；其原因可能与化疗方案不同有关。研究认为表达状态发生变化的原因可能与染色技术的主观性、化疗后可能降低了肿瘤细胞对染色的透明度、肿瘤样本差异等有关。术前的活检标本和术后用于检测ER和PR的肿瘤标本只能是整个肿瘤组织的一小部分，整个肿瘤组织内部存在生物学差异。激素受体对于指导内分泌治疗意义重大，新辅助化疗后部分患者激素受体表达发生变化。进行内分泌治疗是以新辅助化疗前或新辅助化疗后激素状态来决定仍有争议，多数学者支持以新辅助化疗后为标准，但尚有待进一步研究。新辅助化疗前后状态均为阴性者外，均可考虑行内分泌治疗。激素受体阳性表达是一个好的预后指标，新辅助化疗后激素受体由阴性转为阳性对于远期生存的意义尚有待于长期随访观察。国内研究多建议以新辅助化疗后检测的雌孕激素受体的表达作为疗效预测和预后判断的指标[4]。
3.3.2 C-erbB-2的表达C-erbB-2基因是与乳腺癌密切相关的一种癌基因。C-erbB-2基因定位于17q21上，是一种185×105（185KD）跨膜糖蛋白（P185）的原癌基因，对细胞的分化、增殖有重要作用[5]。Bems等研究[6]提示C-erbB-2基因及其蛋白产物高表达者恶性程度高、复发率高、术后生存期短，但对化疗反应较敏感，C-erbB-2可作为判断乳腺癌患者预后的一个可靠独立的指标[7]。有研究报道C-erbB-2的过度表达还可预测乳腺癌对生物靶向治疗的敏感性[8]。本研究结果显示，新辅助化疗前后C-erbB-2状态无显著性变化，与Faneyte等[9]研究结果相一致。
3.3.2Ki-67的表达Ki-67是一种增殖性核抗原，与细胞的有丝分裂密切相关，能反映细胞增殖状态。处于静止期的细胞无Ki-67的存在，G1后期才开始出现，在S期和G2期逐渐升高，M期达到峰值，有丝分裂完成后迅速降解消失，在细胞有丝分裂G0期以外均可检测到Ki-67抗原，因此Ki-67的表达率越高说明肿瘤增殖越活跃。本研究结果显示，新辅助化疗后Ki-67表达率显著降低，与Bottini A等[2]的研究结果一致。新辅助化疗后S Ki-67的表达下降反映表明肿瘤细胞的减少和对化疗敏感，并有利于乳腺癌的预后。
参考文献
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