我国新一轮GMP推行工作目标探析

中图分类号：R95 文献标识码：A 文章编号：1006－1533(2007)11-0487-05

当今，GMP已是国内外公认的确保药品安全、有效的根本性制度。我国从引进、酝酿到全面推行GMP已有二十多年。全国有史以来大规模的GMP强制性认证于2004年6月30日宣告结束后，推行工作本应向着下一个里程碑开始新的征程，然而，企盼良久的新版GMP却迟迟不能面世。更令人遗憾的是，药品大案、要案不断，形形式式的药品违法违纪事件四起，这些触目惊心的事实，集中反映了我国药品生产、流通和监管工作中存在的问题和漏洞。难怪社会舆论惊起，甚至对我国药品质量和GMP认证产生了信任危机。面对现状，坚持GMP理念，站高一步、看远一步、想深一步，反思以往存在于各个领域中的问题和教训，确立我国新一轮GMP推行工作的目标，已成为关心我国医药发展、维护我国药品声誉的头等大事。

1 GMP认证后出现的若干认识误区

我国GMP认证工作开始于1995年。初期由生产企业自愿申请，一年只核发50多张证书。1998年国家药品监督局（SDA）成立后，决定以2004年6月30日为限期，实施强制性认证。到2003年6月，约有2 000家企业获得2 467张GMP证书，仅占当时全国药品生产企业的1/3。为加快进程，扩大监管功能后的国家食品药品监督局（SFDA）立即采取国家与地方两级认证制度，绝大多数企业终于在最后一年匆匆过关。认证过程的前紧后松，执行标准的前严后宽，工作质量和认证结果可想而知。不少检查人员应急上岗，个中的偏差和问题并非罕见。之后，案暴露的认证中钱权交易、弄虚作假，揭示了我国药品生产、监管中的深层次问题，更发人深省。

应该承认，历时十余年的认证工作是我国推行GMP积累的宝贵财富。无论它的成功经验，还是醒世教训，都值得今后工作借鉴。可是我们并没有珍视这份成果，没有组织力量对此进行专项总结，也没有有效利用这份资源，反之却陷入了对它的认识误区，并误导了相关工作。

⑴ 大多数药品生产企业获得证书后，以为自己的产品以及企业的生产工艺、设备设施、原辅物料、监控措施、检验方法、人员素质等都已达到GMP标准，滋生了满足感。事实却不然，我国目前对药品生产企业进行的GMP强制性认证，严格地说只是管理体系认证。它的重点是对企业质量保证体系的确认，它涵盖生产基本条件，但并不涉及具体产品的质量认定。如同“符合ISO 9000国际质量管理体系标准”与“优质产品”不具有相同含义一样，不能认为通过认证的企业，其产品随之也符合GMP。短短几天的认证检查，在各种验证资料不具备、不完善的情况下，根本无法从专业上确认企业在生产中使用的生产工艺、设备设施、清洗方法、检验手段等是否符合GMP，加之目前的检查人员大多缺乏以上专业知识和实践经验，也无法完全胜任这样的工作。

通过认证，企业如果盲目认为自己已经达标而不思进取，甚至放松约束，就会导致违反GMP原则的做法很快回潮，这就是违法违纪事件屡禁不止的重要原因。

⑵ 受生产企业获证影响，不少为它服务的相关企业，如工程设计、制药装备、净化设备、装饰材料等单位，迫不及待地广而告之，自我标榜它们的产品也随之符合GMP。这样的宣传，客观上误导了舆论，也产生了负面影响。同样道理，生产企业的GMP体系认证，并没有延伸到其它相关产品，何况认证过程根本没有对这些产品作出有效确认。如此想当然的跟风宣传如不加以制止，将会严重干扰GMP的实施质量。

以工程设计为例，受建设部设计资质改革影响，我国具有医药工程设计资质的单位，由原先的66家猛增至200多家，有些从未做过医药工程设计的也获得了甲级证书。这个数字还不包括相当数量不具备法人资格的“分院”和挂靠在有设计资质单位的“草台班子”。尽管设计单位数量众多，水平参差不齐，但凭借全国药品生产企业必须限期通过GMP认证的商机，它们都如愿地找到了自己的客户。由于我国对工程设计是否符合GMP缺乏专业审查，所以不少有问题的设计被生产企业采用。所谓由认证机构或指定单位进行的设计审查，既没有法规依据，又直接影响执法公正。这种“裁判兼教练”的违规行为不但不应提倡，而且应立即停止。随着药品生产企业匆匆过关，不少工程设计中不符合GMP的问题被掩盖，甚至被套上光环。新版GMP起草组抽查24家企业的无菌药品生产工艺布置图，发现有15家将无菌操作和非无菌操作布置在同一区域内。起草组无不感慨地说“任何一个国家的检查官都不会认可这种致命性缺陷”，而事实是采用这样设计的企业都已获证；更为可怕的是谁都没有对“这种致命性缺陷”承担责任。同样，相当数量设计、结构、材质、加工不符合GMP要求的制药装备、净化设备、装饰材料等大量用于生产企业，认证合格后也被自诩为符合GMP产品，造成极坏的影响。推行GMP应从源头抓起，我国医药工程项目建设亟需规范管理［1］，国外用GEP（Good Engineering Practice）来规范医药工程项目管理，是药品生产实施GMP的可靠保证。它应该和GMP、GLP、GCP、GSP、GUP、GAP一样成为我国政府法规，纳入政府监管范畴。

⑶ 当药品大案要案接踵而至，社会舆论质疑GMP认证的公信力时，有些政府官员辩解说“药品GMP认证只是对当时状态的确认”。换言之，这些不是发生在认证当时的案件与认证结论无关。事实果真如此吗？药品GMP认证是对生产企业在药品生产过程中能否自始至终生产出符合药品质量标准产品行为的鉴定。当然，目前进行的认证仅限于质量保证体系，有一定的局限性。但认证合格的企业，其质量保证体系应具备确保产品质量万无一失的能力。包括一旦出现违纪违规行为，现行的质量保证体系应能及时发现并予以纠正，除非该行为超出质量保证体系的监控范围。

以“齐二药假药案”为例，涉案人员将工业用二甘醇假冒药用丙二醇购入后，只要收货、复核、审核中任何一个环节严格把关，都可杜绝假货进门。而该厂不但一路绿灯，最后竟然由化验室主任签发合格证，投入生产，制造出假药“亮菌甲素注射液”并投放市场。说明该厂管理极其混乱，有何“质量保证体系”可言？对于这种从领导到员工都把规章制度当儿戏的企业，难道认证时检查人员没有发现点滴问题？一个自曝只有“初中文化，不懂化学”的化验室主任，领导的11名化验人员“没有几个懂相关的化学知识，大部分人都没有经过培训，有些人还没有上岗证”，这些与“认证检查评定标准”严重不符的“当时状态”，究竟如何被“当时确认”有效？当主管生产质量负责人被监察院指控授意化验室主任开具假合格证时，他在法庭上竟然轻描淡写地回答说“因为生产上急着用”。给这样的企业发放认证合格证，难道检查人员和认证官员没有丝毫责任？也许“齐二药假药案”是特殊个案，那么各地查出不少获证企业擅自更改生产工艺、更改原料规格、更改批号、更改产品有效期，不在经过认证检查的生产线上生产、与特殊药物混用生产线，从无资质单位购入原辅料、乱代乱用原辅料、随意销毁过效期产品等严重违法、违规案件，又说明了什么？如果认证只是对当时状态的确认，认证结论只能当时有效，那么证书的有效期该如何解释？

⑷ 面对认证后发生的种种问题，我们应该清醒地看到，我国药品生产企业尽管厂容厂貌有了很大改观，但GMP的理念依然没有深入人心。不少企业实施GMP只是为了获证，甚至只从认证标准中挑选“重点项目”应付检查。因此，检查过后就万事大吉，以至放任自流，有章不循、我行我素。对于这样客观存在的普遍现象，有些人不是从思想意识、管理方法上找原因，却简单归结为我国现行GMP标准太低，“无论是篇幅、标准还是管理要求与国际相比差距较大”，认为只有提高我国GMP标准，照搬国外GMP要求，才能解决当前我国药品质量滑坡的问题。按照这样思路起草的我国新版GMP［2］，把与国际接轨作为新一轮GMP推行工作的首要目标，试图用高标准推进我国GMP的实施。这种脱离国情急于求成的做法，无疑是没有找准当前药品生产问题的症结，没有把握我国与国外存在差距的真正原因。正因为这样的起草思路不符合实际，所以并没有得到行业大多数人的认可。大跨步、一刀切的行政命令，只会欲速而不达。如同“只知道砌高围墙，而总是忘却关门”所寓示的那样，不根除有章不循、执法不严的问题，即使把标准提得再高，最终也只能形同摆设。

2 确立新一轮工作目标的几个因素

确立我国新一轮GMP工作目标时，希望考虑以下几方面因素：

一是要客观评价认证后我国GMP推行工作现状，使确立的目标具有针对性。

由于全国上下努力，认证后我国药品生产、监管以及国内相关行业配套服务等方面的整体水平确实上了一个新台阶，但与全面接受国外GMP要求的基本条件相比仍有相当差距。

目前，全国生产、监管和配套服务的实际水平依然参差不齐。我国虽然有实力雄厚、技术先进的合资企业，也有立志跻身国际市场的后起之秀，但国内大多数企业尚未走出“重外表，轻内在；重形式，轻效果；重硬件，轻软件”的实施误区。对照我国现行GMP要求，不到位，甚至蒙混过关的现象仍不少见，造成徒有虚名的实施后果。不符合GMP的设计、施工、安装、制造在生产企业留下的遗憾和隐患，将给生产带来一定风险。部分监管人员的“三重三轻”思想也直接影响了检查工作，反映了他们GMP意识淡薄，同样令人不安。

GMP是药品生产和质量管理的基本准则。凡是与药品生产和质量有关的生产、监管、配套服务的部门和人员都必须以此为准绳，检查和衡量自己的工作。新一轮的目标必须在客观评价我国推行工作现状的基础上，全方位地强调GMP原则，只偏重于生产企业是不全面的。没有监管部门的监管，没有配套服务部门的支撑，不可能保证药品质量万无一失。而药品监管、配套服务工作同样必须以符合GMP为原则。

二是要与国家经济实力和科技水平相适应，使确立的目标具有实施的阶段性。

推行GMP必须有国家经济实力和科技水平作后盾。近年来我国经济有了较快增长，但不能忘记目前仍处于社会主义初级阶段，综合国力毕竟不能与发达国家相比，生产力也是低水平的。承认我国与国外在GMP实施上的差距，更要承认我国与发达国家在经济实力、科技水平、文化背景上的差距。我国不仅医药行业整体水平不高，其他相关行业配套水平同样不尽如人意。国内的设备设施、仪器仪表、测试器材、材料规格、应用软件、加工技术等不能满足GMP要求的情况并不是个别现象，有经济实力的合资企业大多还依靠进口。我国大多数弱势企业经过认证依然时进时退的现状，至少说明目前我们还缺乏把欧盟、美国等GMP要求作为我国GMP标准的思想基础和经济基础。我国的国情并不适合如此一步到位的跨越推进，而应根据我国药厂规模小、人均劳动生产率低、利润水平低、经济实力不足等实际情况，使确立的目标能激励生产企业向前看，具有分阶段实施的可能性。

三是要注重吸纳国外GMP的先进思想和理念，使确立的目标具有指导性。

不把与国际GMP接轨作为首要目标，并不说明我们不要向国外学习。关键在于学什么。我们要吸纳国际和发达国家GMP的精髓，要坚持药品质量万无一失的理念，而不是单纯从GMP条文中找差距，照搬人家的内容。因为国情、文化背景的差异，这样的差距永远存在。推行GMP不在于宽敞的厂房、先进的装备以及眼花缭乱的应用软件，更不是豪华包装后的企业形象。纵然我们与国外GMP有着众多差距，但最大差距还是在认识观念上。

当关注国外设备设施优于我们的同时，不应忽略他们在生产过程控制方面的严格要求更值得我们借鉴。以冻干粉针生产线为例，美国FDA检查员决不允许灌装线上发生任何溅泼或外溢，有此现象则处以整批报废。理由是冻干的有效成分只有0.1 mg，冻干后的装量差异难以察觉，灌装量不足会引起效价降低，就难以保证药品质量均一、有效；检查员还认为，冻干瓶在盖紧瓶塞前都有可能受污染，因此要检查关键操作时空气动态含尘含菌情况，查阅以往生产记录中单向流罩下的空气含尘粒子数，以核查过去生产状况。对照我们的生产和检查，过多关心的是形式，有的以为有了单向流装置就等于100级，有了100级就等于符合了GMP。至于该装置是否运行正常，含尘粒子是否超标，大多数企业的操作规程中没有产前检查规定、生产记录中没有填写要求，认证检查时根据检查标准，只检查定期检测记录（不是生产时数据），因此谁也不知关键操作是否始终在100级保护下进行。更有甚者，检查过后擅自关闭净化设备，此时空气含尘含菌情况更不得而知，非要出了问题才引起重视，这就是与国外在实施方面的真正差距。

近年来，一些发达国家对无菌药品实施以“参数放行”取代传统的产品最终检验放行程序，并纳入GMP管理。这是鉴于他们用经过验证批准的灭菌程序，对无菌药品生产进行有效质量控制、监测的结果。这些重在实际的实施经验值得我们借鉴。

因此，我们在确立新一轮工作目标时，要更多地吸纳国外在管理方法、生产控制、人员培训等方面的思想理念和实际经验，以指导我国的工作。只要在行动上，而不是形式上、口头上接受GMP理念，我们会远比外国人发现更多属于自己需要改进的东西，从而不再采用回避、掩盖的手段来应付检查。

四是要全面总结现行GMP的经验和不足，使确立的目标具有延续性。

我国自1988年颁布国家GMP，已经历了1992年、1998年两次重大修改。每次修改都清晰地反映我国推行工作循序渐进的历史轨迹和传承。现行的1998年版GMP是我国历史上贯彻时间最长，并经过强制性认证历练的GMP，它为我们积淀的经验和教训也最为丰富。根据国际GMP进展和我国医药生产发展，现行GMP的要求确实存在着不完整、不确切、不到位、不严谨等问题，需要尽快修改。但决不能用“过于原则”、“缺乏可操作性”加以概括。对于它的修订，需要对现行GMP进行全面总结，针对现行GMP的不足，补充、强化实施要求，而不是急于提高标准。从根本上摒弃“三重三轻”思想的误导，成为我国新一轮GMP推行工作的纲领性法规文件，而不是指南性技术文件［3］，体现我国GMP发展轨迹的延续性。由于现行GMP并没有违背GMP的基本原则，绝大部分要求与国外保持一致，因此对现行GMP进行大刀阔斧、脱胎换骨的修改，无助于激发医药行业的实施热情，起草人应审慎行事。

3 新一轮GMP推行工作计划建议

我国新一轮GMP推行工作应以更新观念、深化实施，把GMP各项要求落到实处为目标，以达到进一步提升药品生产和管理水平，维护我国药品声誉的目的。

为实现这个目标，建议新一轮的工作计划以全面验证为中心，在前阶段体系认证的基础上，尽快开展GMP的产品认证。

按国际惯例，GMP认证包括体系认证和产品认证两个阶段。我国在全面完成体系认证后，应尽快将产品认证摆到议事日程。

开展产品认证，有利于更新药品生产观念，深化实施GMP；有利于对被认证产品的生产全过程实施有效控制；有利于提升与药品生产配套产品的质量和服务水平，改善医药发展的外部环境；有利于与国外GMP认证接轨，为申报国际互认创造条件。其实，国外药品监督机构对我国出口药品的GMP认证基本属于产品认证，我们对此应该不会陌生。

与体系认证不同，产品认证必须以被认证产品为对象，以涉及与该产品生产的厂房设施、制药装备、原辅物料、生产工艺、检验方法、清洁工作、稳定性试验、计算机系统等验证文件为基础（见图1）。只有全面完成这些验证，证明涉及该产品的任何活动、程序或系统确实达到预期结果时，才能确认该产品的生产符合GMP。简而言之，验证的含义就是“确认符合GMP要求”。前阶段的体系认证，是在大多数生产企业验证工作没有完成或没有全部完成的情况下进行的，不可能对产品是否符合GMP作出确认；只有开展产品认证才能克服体系认证的局限性，从根本上杜绝生产工艺、关键设备、操作程序等缺乏验证依据现象长期存在，从而完善我国的GMP认证，争取实现国际互认。

验证的方式很多，各适用于不同范围。对已经安装使用的工艺设备、公用设施，以及已积累充分数据的生产工艺等，可采取对原始文件（如图纸、技术资料等）和历史数据分析，进行回顾性验证；对已验证的关键设备、生产工艺，即使在无变更的情况下，也应根据验证周期（如灭菌设备每年1次，无菌产品灌装工序模拟试验培养基灌装每半年1次）进行再验证。

建议产品认证工作分两步走：第一步，在生产企业中开展全面验证；第二步，在全面验证基础上再进行具体的产品认证。

全面验证工作可分硬件验证、软件验证和综合验证三个阶段按时间限期进行。在限期内每完成一阶段的验证工作，需经申报、检查合格后方可进入下一阶段。检查不合格时可在规定时间内整改，再次检查不合格者则应提前出局，取消药品生产资格。

完成全面验证后，企业可提出具体产品认证的申报，由药品认证中心负责检查，SFDA批准发证。为统一执法，全面验证检查和产品认证均不设两级认证。地方药品监督机构可予以协助、配合。

为确保产品认证工作质量，国家药品监管部门应尽快制订验证工作标准并编写验证指南；同时，抓紧培养和培训一批具有相当素质和技术水平的专业检查人员。学习美国FDA、欧盟药品局等关于产品认证动态检查的经验，改进我国体系认证中刻板、机械的计分式检查标准和模式。

4 结语

当前，我国医药产业发展正面临着许多问题和困扰。实施GMP强制认证并没有如愿解决我国药品生产企业多、小、散、乱的被动局面；认证后的药品安全事件、重大产品质量事故和违法生产行为持续不断，给行业和社会带来严重不良影响，潜伏着人们对药品质量前所未有的信任危机。要解决这些问题，扭转不利局面，政府应从多方面采取有效措施。

根据我国国情和行业现状，旗帜鲜明地确立新一轮GMP推行工作目标、切合实际地修订新版GMP、实事求是地制订下一步推行计划，是激励我国医药行业循序渐进、奋发向上，提升我国药品形象、发展我国医药产业的刻不容缓的大事。

参考文献

1 缪德骅. 我国医药工程项目建设亟需规范管理［J］.医药工程设计,2006，27（3）：57-64.

2 缪德骅. 对新版GMP起草思路的质疑［J］.上海医药,2007，28（7）：296-298.

3 缪德骅. 对新版中国GMP的几点看法［J］.上海医药,2007，28（9）：389-393.

(收稿日期：2007-10-09)