精准医疗面临挑战

2015年1月20日美国总统贝拉克・奥巴马在2015年美国国情咨文演讲中宣布美国启动一项名为精准医学（医疗）的计划，要义是，基于患者的基因或生理特征来定制治疗方案，也即个性化医疗。

精准医疗不精准？

但是，最近的两项研究对精准医疗提出了严重质疑，无疑是泼向精准医疗的一盆凉水。美国俄勒冈州奈特癌症研究所的普拉萨德在2016年9月8日的《自然》杂志发表一篇文章称，“精准策略没有给大多数肿瘤病人带来好处”，“肿瘤的精准治疗仅仅是一个有待证明的假说”。得出这个结论的根据是对美国MD安德森癌症中心登记的2600名癌症病人和美国国家癌症研究院登记的795名癌症病人的两项研究。

前者显示，只有6.4%的病人能获得针对特定基因突变的靶向药物治疗效果，后者则更可怜，只有2%的病人能获得疗效。因此，精准医疗，如癌症精准治疗的前景不容乐观。

另一些研究人员提出类似的问题。加拿大安大略多伦多大学玛格丽特公主癌症中心的坦诺克和赫克曼发表在2016年9月29日《新英格兰医学杂志》上的文章指出，个性化抗癌药物的研究依然是一条漫长的道路，而是否存在能改善癌症患者病情的个性化的治疗方法也是一个值得深思的问题。

作者分析精准医疗难以获得较好效果的原因在于，现有的靶向治疗药物多半只能部分地阻断细胞增生途径，而完全阻断肿瘤恶性增生要靠联合用药或者加大剂量，但两者都会增强副作用。同时，肿瘤异质性（同一病人的肿瘤细胞有多个突变株）会导致抑制了一部分癌细胞，但另一部分癌细胞又长出来了，并且肿瘤异质性也会导致另外一株癌细胞在后来对最初有效的药物产生耐药性。

恼庑┣榭隼纯矗至少在癌症的治疗上，精准医疗还只是一种想象或假说。

不过，反过来，这两篇文章提出的精准医疗还只是一种假说的结论也只是一种假说，因为，文章得出的结论所依据的基础既存在病例数量较少的问题，也还需要其他研究来证实。并且，这两篇论文所援引的试验也有严格的条件。如第一篇文章中的一项研究是美国国家癌症研究院（NCI）的NCI-MATCH项目，在试验设计上，每一组试验招募一种特定基因变异或过度表达的志愿者，且不论肿瘤的起源，并提供相应的靶向药。

NCI-MATCH项目自2015年8月开始招募首批795名志愿者，预先设计了10种基因变异和对应的靶向治疗方案。经过层层筛选，9%的志愿者的基因突变可以匹配10种试验组的治疗方案之一。后来因某些病人不满足治疗条件，最终只有2.5%进入最终试验，并取得疗效。这说明针对特定基因（变异和过度表达）的病人的精准治疗是有效的。

癌症领域的精准医疗

在癌症的诊断、治疗和预防方面比较能体现精准医疗的重大意义。最新数据表明，癌症导致的死亡人数在所有疾病中是最多的。每年全球1410万人患癌，死亡820万；中国每年新发癌症病例约337万，死亡约211万，死亡人数占全球癌症死亡人数的四分之一。

因此，征服癌症成为人类共同的理想。对此，美国捷足先登。美国总统奥巴马于2016年1月28日签署总统备忘录，设立以副总统拜登为首的“白宫癌症登月计划特别小组”，计划的目标是加快治愈癌症的研究进度，争取在5年内完成在癌症预防、诊断、治疗和护理方面需要10年才能完成的进展。为此，美国国家卫生研究院在2016年拿出1.95亿美元用于癌症研究，2017财政年度白宫将要求国会批准在这一领域投入7.55亿美元。

2016年4月4日，美国癌症登月计划又六大主攻方向，包括癌症疫苗、高灵敏度癌症早期检测、免疫疗法及组合疗法、癌细胞和肿瘤微环境细胞的单细胞基因组分析、儿童癌症的新治疗方法、加强数据共享等。

在这些主攻方向中，有几个方面都与精准医疗有关。一是美国能源部（DOE）与美国国家癌症研究院建立战略合作关系，推动精准肿瘤学发展。能源部与国家癌症研究院合作运用美国最先进的超级计算机，通过分析从临床前癌症模型中获得的数据、RAS蛋白（大鼠肉瘤的英文缩写，RAS蛋白是原癌基因C-RAS的表达产物）的分子相互作用数据和癌症监测数据，进一步深化对致癌机制的理解，从而加快开发出更有效并且毒性更小的疗法。

同时，建立癌症数据的开放式共享平台也与精准医疗有关。美国国家癌症研究院将与药明康德合作伙伴基金医药公司合作，扩充美国国家癌症研究院的公共基因组数据库中存储的癌症患者基因组信息，使之成为一个可被广泛利用的癌症基因组信息库。另外，癌症登月计划也特别希望通过精准医疗改善老兵健康。美国退伍军人事务部（DVA）将与能源部合作，采用最先进的计算技术，对50多万退伍军人的医疗档案进行分析。通过整合并分析其中丰富的临床、环境以及基因组数据，深化对癌症防护、诊断和治疗的理解。

同时，运用基因组学和蛋白组学领域最前沿的研究手段，来加快发现癌症相关的靶点和信号通路，从而提升癌症的诊断和治疗水平，这些也都是精准医疗的内容。

不过，在上述方方面面的抗癌计划中，利用癌症大数据进行精准医疗显然有了初步的成果，证明精准医疗是值得探索和深化的。美国麻省理工学院（MIT）的数学家迪米特里斯・伯特西马斯教授就是利用癌症大数据获得了治癌的相对精准而高效的方法，让其患癌的父亲多活了两年。

2007年，伯特西马斯的父亲经诊断患有非转移性胃癌，已经无法手术，唯一的治疗方案是化疗。为了让父亲尽可能延长生命和提高生活质量，伯特西马斯研究了全美五大医院的常规化疗方案，意外地发现，每家医院使用的化疗方法都不同。

数学家的天性让伯特西马斯产生一个想法，对医院的临床试验数据进行计算，以确定哪一种方法治疗自己的父亲能产生更好的效果。他画了一张简单的图，横坐标代表药物毒性，纵坐标代表患者的生存率。根据这一曲线，伯特西马斯选取一个他认为的最优策略对其父亲治疗。结果他的父亲在确诊胃癌后存活了两年，比医生的预期翻了一番。

尽管没有救活父亲，但伯特西马斯认为依据大数据是可能获得比较好的精准医疗的效果的。他和团队收集了自1980年以来大量有关胃癌的论文，并从其中的414篇论文里获取495项临床试验治疗数据，包括癌症的严重程度，病人使用什么药物，治疗计划与疗效如何，药物的副作用有多少和多严重，病人的生存期等。这些数据可以告诉人们，对于特定的癌症和人群，哪些疗法的效果最佳，哪些疗法又会有副作用。

对这些数据，伯特西马斯的研究团队采用机器学习的方法，建立统计学模型，把药物类型和剂量与疗效直接挂钩。利用这个模型，以1980～2005年与1980～2006年的数据，预测2006年和2007年的治疗结果，模型的预测极为准确。也就是说，对不同的癌症病人可以预测不同的化疗药物组合可能起到的最好效果。

伯特西马斯称，他们已经尝试了预测药物A和药物B的组合疗法，也尝试了药物C和药物D的组合疗法，而且根据他们的最佳药物治疗预测，一般可使确诊胃癌后平均只有10个月生存期的病人再延长4～6个月的生存期。但是药物A和药物C的疗法还没有预测。下一步就是从庞大的药物数据库中寻找出对特定人群能起到最好疗效的药物组合，对病人进行更好的治疗。

虽然这是依靠大数据以指导癌症治疗的最佳用药和取得最佳疗效，但是，其本质还是要归结到生物医学的内核。一个事实是，即便患同一种癌症，每个人的癌症也是不一样的。既然药物A与B或C与D的M合能对某一患癌人群（如胃癌）有较高的疗效，说明这群个体中某种致癌基因和癌症对药物的敏感性可能相同，这些原因也许是分子标记，也许是碱基片段的突变，因此需要从生物医学去探讨，才能获得在统计学大数据之外和之后的精准医疗的机理，而且这两种精准医疗的机理应该是相辅相成的。

精准医疗还只是起步

对癌症的精准医疗首先是明确多种癌症的致癌基因，这种策略同样适用于诊断和治疗其他疾病，因此精准医疗的内容相当庞大。现阶段，精准医疗只是发展到识别和发现多种疾病的致病基因，至于发现后可以利用什么样的方法来治疗，是第二步程序或任务。正如上述所言，即便发现致癌基因，针对特定癌症基因的有效药物还难以获得，有的甚至还没有研发出来。其中一个原因在于，药物利用和针对的靶标比较少，并且靶标蛋白和信号通路的表达水平也与患者的个体差异有关。

因此，对于所有疾病而言，精准医疗的第一步是找到致病基因，而且，发现致病基因也相当复杂。对于单基因导致的疾病，查找致病基因和研发相应的药物比较容易，但是，对于多基因疾病，除了发现致病基因比较困难外，即便发现了多种致病基因，相应地也增加了药物和其他治疗方式研发的难度。

例如，对自闭症病因的探索就是如此。自闭症在医学术语上称为“孤独症谱系障碍”，与智力障碍一样，是由多种病因引起的综合征。自闭症从被发现到现在的70多年间，一直被视为与遗传有关，而且是一种多基因异常引发的疾病。目前的研究发现，有400多个基因可能与自闭症的发病有关，其中包括基因的突变和拷贝数变异等，但是，这些基因只能说与自闭症相关，只有极少数能够被确认为致病基因。

从动物试验能够确认的自闭症基因是Shank3基因，该基因的突变可导致小鼠表现出自闭症症状。在试验中，研究人员发现，没有Shank3表达的小鼠会出现焦虑和重复行为。进一步的研究是，通过Shank3基因编辑小鼠，在小鼠的胚胎期关闭Shank3基因，然后分别在出生后早期和成年期用他莫昔芬（一种药物）打开基因。结果发现，成年期（2～5月）打开Shank3基因减少了小鼠的刻板行为，也改善了小鼠不愿意社交的倾向，但焦虑和运动协调没有改善，突触蛋白组成和突触密度也没有改善；如果在小鼠20天的早期打开Shank3基因，则小鼠孤独症行为全面改善。

此外，近期的研究发现，UBE3A基因的开启和关闭能保证大脑神经元和正常的脑发育过程，但自闭症的这种基因突变（变得异常活跃）会破坏大脑神经元的调节开关，造成酶不能正常失活，从而驱动异常的脑发育和自闭症。

如果自闭症仅有这样的一两个致病基因则比较容易研发有针对性的药物，但事实上，自闭症的发病牵涉很多基因。因此，需要建立自闭症的致病基因和相关基因的基因库，然后利用基因测序技术来识别这些基因，以鉴别和判断哪些人容易患这种疾病，达到早诊断、早干预的目标。至于有效的治疗药物和手段，还需要后续的探索。也就是说，对于自闭症而言，目前的精准医学只是刚刚能达到对自闭症的相关基因测序，从而提前预判，帮助准确诊断自闭症。

目前，一些基因测序公司已经整合上万个神经精神疾病基因的突变数据，而且有超过2000个中国人群自闭症基因样品的数据，也综合分析得到了520个自闭症候选基因，既包括明确的自闭症基因，也考虑了一些新的风险基因，同时还包括一些中国人特有的风险基因。比照癌症登月计划，这些基因大数据如果能共享，将对精准医疗有很大的帮助。

尽管现阶段精准医疗似乎还没有理想的效果，但从大数据着手，再深入和结合生物医学的探索，精准医疗的前景并非黯淡无光。