中西医治疗特发性肺纤维化(IPF)的概况

特发性肺纤维化（IPF）作为一种病因、发病机制都不是很明确的肺间质疾病，起病往往比较隐匿，病情呈进行性加重，在临床上的表现十分复杂而且多变。IPF的主要治疗手段仍是选用传统的激素和免疫抑制剂，但治疗效果却不让人满意，而且长期使用会产生许多不良反应。近几年来，随着大量的临床和实验研究，运用抗纤维化药物、受体抑制剂、基因干细胞、肺移植、中医中药等来治疗IPF取得了一定成绩，现综述如下。

1 西医药物治疗

1.1糖皮质激素 据相关研究表明，运用GCS能减轻博莱霉素所致大鼠肺间质性纤维化，其作用机制可能是与针对性诱导肺内炎症细胞的凋亡进程有关[1]；同时，GCS作为一类具有较强免疫抑制作用的激素，能直接作用于免疫效应细胞，在一定程度上影响了细胞因子的合成与分泌功能，使得免疫复合物水平下降，从而能减轻IPF患者的肺部症状[2]。布地奈德、沙美特罗替卡松等，是目前研究得比较多的是可局部使用的GCS；布地奈德在TGF-β1诱导肺成纤维细胞生成VEGF的过程中具有调节作用，TGF-β1通过激活Smad3/ERK MAPK信号通路从而诱导HFL-1分泌VEGF，布地奈德可阻止p-Smad3/p-ERK MAPK从而抑制TGF-β1诱导的VEGF分泌，同时布地奈德也可以通过减少气道壁周围胶原沉积，以此延缓肺纤维化发生[3]。

1.2免疫抑制剂或细胞毒药物 在使用GCS治疗IPF效果不理想的时候，可选择与免疫抑制剂联合用药或单独运用免疫抑制剂治疗；但有研究证实，运用GCS与硫唑嘌呤、环磷酰胺等联合用药治疗IPF无确切的疗效，相反还有加重肺纤维化的迹象[4]。2011年，美国、拉丁美洲胸科学会（ATS、ALAT）和欧洲、日本呼吸学会（ERS、JRS）共同制定了IPF诊断和治疗指南（简称2011指南），指南中将"乙酰半胱氨酸+硫唑嘌呤+泼尼松"作为第一治疗方案建议使用，但前提却是要让IPF患者充分知情并强烈愿意接受该方案治疗[5]。

1.3抗氧化剂 棕榈酸甲酯（Methyl Palmitate，MP）很早之前就被证明有抑制库普弗细胞和腹腔巨噬细胞的作用。EL-DEMERDASH的研究结果证明MP能够通过抑制巨噬细胞中的NF-kB相关的信号转导通路发挥抗纤维化作用[6]。也有研究证明口服N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗IPF，患者有较好的耐受性，可以方便、安全地使IPF患者降低的GSH水平升高，从而保护和改善患者的肺功能[7]。

1.4抗纤维化药物 SCHAEFER[8]等报道吡非尼酮是一种新型的广谱抗纤维化药物，可以减缓大鼠的肺纤维化，抑制细胞因子的生成，可以减少TGF-β引起的胶原合成。2011年欧盟批准吡非尼酮治疗轻至中度IPF患者，因其可以改善患者的肺功能且能减缓疾病的进展；吡非尼酮在临床试验中的耐受性好，最多报道的不良反应是光敏性皮疹和胃肠反应[9]。

1.5受体抑制剂 一系列的实验和临床研究表明，由于各种细胞分裂而增殖的、以TGF-β、TNF-α、IL-1为代表的细胞因子，可以引起并加重肺组织炎症和免疫损伤。杨俊玲[10]的实验研究证实，TGF-β、TNF-α、IL-1、IL-10等细胞因子能通过单独或者相互协同发生效应，在肺纤维化形成、演变过程中充当了"关键手"的作用。因此，从抑制和对抗细胞因子的角度来研究治疗IPF也不失为一种好的方法，此类药物常见的有生长因子受体抑制剂、白三烯受体拮抗剂、肿瘤坏死因子-α抑制剂等。

1.6免疫调节剂 马英伟[11]等通过比较卡介菌多糖核酸（BCG-PSN）与GCS联合应用及单独使用GCS治疗IPF临床疗效，证实前者对肺纤维化有一定的临床疗效，推测BCG-PSN对IPF可能发挥双向免疫调节作用，可能是BCG-PSN有诱导淋巴细胞活化增殖，促进IFN-γ的产生，IFN-γ水平的上调导致了Th2类细胞因子IL-4水平的相对下降。联合二者，不仅提高了对于轻、中度肺纤维化的治疗作用，并且可以很好对抗GCS所致抵抗力降低等副作用，但对于重度肺纤维化的效果却不明显。

1.7其他药物 此类药物种类繁杂，很难归入以上几类中，包括有大环内酯类抗生素、干扰素-γ、血管紧张素转化酶抑制剂等。如盐酸强力霉素（DOXY）是一种基质金属蛋白酶（MMPs）的抑制剂，可以减弱大鼠和患者的肺纤维化，但其机制作用仍不明确；有学者在IPF患者治疗常规用药中加用低分子肝素钠，使HGF水平明显增加，高凝状态降低，使患者PaO2、P（A-a）O2、SpO2等血气分析指标及临床症状得到明显改善[12]；罗格列酮和小剂量地塞米松均可使大鼠肺组织GR的表达上调，从而减轻博来霉素诱导的大鼠肺纤维化，罗格列酮对体重的影响较小，二者联合有协同效应，提示罗格列酮和地塞米松联合可能成为治疗IPF的新方法[13]；近年有研究证明他汀类药物能可通过抑制MMPs活性、抑制成纤维细胞增殖以及胶原合成、调节细胞外基质的降解，推测可能具有抗纤维化的作用。

1.8基因和干细胞 间充质干细胞（MSCs）是一类具有多向分化潜能、造血支持和促进免疫调控和自我复制等特点的干细胞，姚兰[14]等通过腹腔注射移植骨髓间充质干细胞（BM-MSCs），发现其能迁移至高氧所致新生大鼠受损肺组织，发挥保护作用，减轻肺纤维化，但其改善高氧肺纤维化的机制有待进一步研究。有的研究认为，基质细胞衍生因子-1（SDF-1，亦称趋化因子CXCL12）与其受体CXCR4的表达水平与肺纤维化程度为正相关的关系；纤维细胞是由于CXCL12与其受体CXCR4结合并诱导向肺部集中，从而促进了肺纤维化的发生；因此，通过阻断CXCR4与CXCI12的结合可以减轻肺纤维化反应[15]。

2 中医药治疗方法

2.1中成药及中药汤剂 中药汤剂内服疗效确切，副作用小，辨证灵活；中成药使用方便，制剂、疗效稳定；比较有代表性的有：王增祥[16]的克肺宁胶囊（组成：水蛭、炮山甲、白术、黄精、半夏）和支开叶[17]的肺纤方（组成：五味子、干姜、柴胡、黄芩、党参、半夏、炙甘草、天花粉、桔梗、桂枝、瓜萎仁），能不同程度地改善肺间质纤维化患者症状和体征，使患者肺功能停止恶化；周语平[18]的理肺化纤方（组成：僵蚕、蝉蜕、姜黄、大黄、葶苈子、白芥子加减）对博莱霉素A5致肺纤维化大鼠有一定的治疗作用，这可能是通过影响TGF-β1/Smad3信号转导通路起的作用；于超[19]的宣肺化痰汤（组成：黄芪、佛耳草、丹参、沙参、桔梗、莪术、鱼腥草、全瓜蒌、枳实、白术、炙甘草加减）和李卫民[20]的益肺化纤汤（组成：炙黄芪、三七粉、太子参、麦门冬、蛤蚧、牛膝、虎杖、鱼腥草、甘草加减）经临床观察，对IPF均有一定的临床疗效。

2.2中医特色疗法 一般可以采取中药输液治疗、中药雾化吸入、穴位贴膏、穴位针灸、耳穴疗法、药液洗浴、气功锻炼等传统中医特色疗法。

3 中西医结合治疗

通过现代药理研究证明，中医药治疗IPF具有显著调节机体非特异性免疫和类激素样作用，同时又避免了西医治疗本病长期大量应用激素带来的副作用。从临床观察来看，中西医结合治疗IPF的疗效确实明显优于单独使用中医、西医治疗，能有效减轻患者的临床症状，大幅度改善肺功能，明显改善患者的生活质量。

4 结语

IPF的其他治疗还包括氧气疗法、湿化治疗、呼吸机治疗、肺移植等。随着对IPF的研究向纵深推进，如何借鉴现代医学实验技术手段，进一步阐明IPF的发病机制，研究出安全、有效的治疗新方法，是我们今后要为之努力攻克的目标。

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