持续气道正压通气对合并阻塞性睡眠呼吸暂停的难治性高血压疗效的Meta分析

[摘要] 目的 评价持续正压通气对合并阻塞性睡眠呼吸暂停的难治性高血压的疗效。 方法 利用计算机检索PubMed数据库、Medline数据库、Cochrane图书馆以及中文生物医学期刊数据库、万方数据库、维普数据库、CNKI系列数据库有关在联合药物基础上应用持续正压通气治疗阻塞性睡眠呼吸暂停合并难治性高血压（CPAP组）对比单纯联合降压药物治疗（对照组）疗效的中英文文献，发表年限为1980年1月～2016年6月。按照纳入标准、排除标准纳入合格文献并进行质量评价。采用Rev Man 5.3统计软件进行meta分析。 结果 共纳入7项随机对照研究，共648例患者，其中有CPAP组328例，对照组320例。荟萃分析结果显示CPAP组与对照组日间平均收缩压、舒张压及夜间平均收缩压比较差异有统计学意义（P < 0.05），合并均数差（MD）及95%置信区间（CI）依次为：-4.26（-8.14，-0.38），-4.93（-9.18，-0.67），-2.60（-4.45，-0.75）；两组24 h平均收缩压、24 h平均舒张压、夜间平均舒张压比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 药物联合CPAP治疗难治性高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停较单纯药物治疗能更好地降低患者日间血压及夜间收缩压，但药物联合CPAP对24 h平均收缩压、舒张压及夜间平均舒张压的疗效与单纯药物治疗相当。

[关键词] 持续正压通气；睡眠呼吸暂停；难治性高血压；Meta分析

[中图分类号] R544.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（c）-0175-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of continuous positive airway pressure （CPAP） on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea （OSA） and resistant hypertension （RH）. Methods Randomized controlled trials about the patients with obstructive sleep apnea and resistant hypertension treated by CPAP， which published from January 1980 to June 2016， were searched from PubMed， Medline， Cochrane Library， Chinese Medical Current Contents， Wanfang database， Vip database and CNKI database. Meta-analysis was performed by Rev Man 5.3 software after the data of qualified studies were included in consistence with the criteria of inclusion and exclusion. Results There were 7 studies including 648 cases （CPAP group was 328 cases， control group was 320 cases） met the inclusion criteria. Results of Meta-analysis showed that there were significant difference （P < 0.05） between the CPAP group and control group in daytime systolic BP （SBP）， daytime diastolic BP （DBP） and nocturnal SBP. MD and 95% CI were -4.26（-8.14， -0.38）， -4.93（-9.18， -0.67）， -2.60（-4.45， -0.75）. However， there were no significant difference in the 24-hour ambulatory SBP， 24-hour ambulatory DBP and nocturnal DBP （P > 0.5）. Conclusion Patients with OSA and RH received drugs combined with CPAP therapy have lower daytime SBP， daytime DBP and nocturnal SBP than pure drugs therapy. Effects of drugs combined with CPAP therapy and pure drugs therapy on 24-hour average systolic pressure， diastolic pressure and mean diastolic pressure at night are the same.

[Key words] Continuous positive airway pressure； Obstructive sleep apnea； Resistant hypertension； Meta-analysis

随着人口老龄化、肥胖、糖尿病、睡眠呼吸暂停低通气综合征等的增多，难治性高血压（resistant hypertension，RH）成为越来越常见的临床问题。有研究表明阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）与RH明显相关，在RH中睡眠呼吸暂停的发生率达71%～88%[1-3]。持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）是目前治疗睡眠呼吸暂停的有效方法。本研究旨在全面收集并严格筛选国内外针对OSA合并RH的患者采用CPAP的临床研究，采用Meta分析的方法得到相关结论，以期指导临床工作。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究类型为临床随机对照试验；②患者年龄为>18岁，性别、种族、国籍不限；③有明确的CPAP组和对照组分组（CPAP组：在联合降压药物基础上应用CPAP治疗OSA合并RH患者；对照组：单纯应用联合降压药物治疗），试验分组的基线资料基本平衡；④临床试验有明确的开展时间和地点，发表年限为1980年1月～2016年6月，发表语种为中英文。

1.2 排除标准

①动物试验；②纳入研究前1周曾加入其他随机临床试验；③仅有摘要或会议汇编者，因其提供信息不够；④阅读全文后原始文献显示研究设计不合理。

1.3 检索策略

文献来源于PubMed数据库、Medline数据库、Cochrane图书馆以及中文生物医学期刊数据库、万方数据库、维普数据库、CNKI系列数据库，检索年限为1980年1月～2016年6月。外文检索词包括：continuous positive airway pressure，resistant hypertension，refractory hypertension，difficult-to-treat hypertension，obstructive sleep apnea。限定语言为中文或英文，对象为“人”，英文文献检索限制试验类型为随机对照试验。中文检索词：持续正压通气、睡眠呼吸暂停、难治性高血压。同时阅读纳入文献全文及参考文献，辅以手工检索可能遗漏的相关临床随机对照研究。

1.4 文献质量评价

采用改良Jadad评分法从以下四个方面进行评估：①随机序列的产生；②随机化隐藏；③盲法；④撤出与退出。1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。2名研究者分别完成对拟纳入研究的分析评价后再进行交叉核对，如有不同意见则通过讨论解决或者必要时请第三位研究者参与讨论协商解决。

1.5 纳入文献的资料提取

文献数据的提取内容包括：各研究的第一作者、文献发表年份、研究对象来源人群特征、研究对象总例数、OSA严重程度[呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）30为重度]及CPAP组与对照组分配方案、干预方案，以及干预前后血压情况。

1.6 统计学方法

采用Review Manager 5.3统计分析软件进行数据分析。对连续变量数据资料，选择均数差（mean difference，MD）为效应指标[4]，并定义P < 0.05时差异有统计学意义。对各项独立研究的效应值进行异质性检验，若无统计学异质性（P > 0.05），采用固定效应模型进行分析；若存在统计学异质性（P ≤ 0.05），则寻找异质性产生的原因，异质性产生的原因不能解释时，采用随机效应模型。对Meta分析有统计学意义的结果，通过失安全系数评估发表偏倚程度。当α=0.05时，失安全系数用如下公式进行估计：Nfs0.05=（∑Z/1.64）2-k。其中k为纳入研究的个数，Z为各独立研究的Z值。

2 结果

2.1 文献检索结果

共有7项临床随机对照试验纳入分析，其中包括5篇英文文献，2篇中文文献。共纳入648例患者，其中CPAP组328例，对照组320例。见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 24 h平均收缩压 共有4篇文献[6-7，9-10]比较了CPAP组与对照组治疗后24 h平均收缩压，CPAP组217例，对照组227例，MD=-7.30，95%CI：-15.44～0.83，Z=1.76，P=0.08，两组间差异无统计学意义（图1）。

2.2.2 24 h平均舒张压 共有4篇文献[6-7，9-10]比较了CPAP组与对照组治疗后24 h平均舒张压，CPAP组217例，对照组227例，MD=-5.05，95%CI：-10.60～ 0.49，Z=1.79，P=0.07，提示两组间差异无统计学意义（图2）。

2.2.3 日间平均收缩压 共有5篇文献[6-7，9-11]比较了CPAP组与对照组治疗后日间平均收缩压，CPAP组236例，对照组243例，MD=-4.26，95%CI：-8.14～-0.38，Z=2.15，P=0.03，两组间差异有统计学意义（图3）。失安全系数为33.77，表明至少需要33篇无统计学意义的研究结果才能使上述结论发生逆转。

2.2.4 日间平均舒张压 共有5篇文献[6-7，9-11]比较了CPAP组与对照组治疗后日间平均舒张压，CPAP组236例，对照组243例，MD=-4.93，95%CI：-9.18～ -0.67，Z=2.27，P=0.02，两组间差异有统计学意义（图4）。失安全系数为116.90，表明至少需要116篇无统计学意义的研究结果才能使上述结论发生逆转。

2.2.5 夜间平均收缩压 共有5篇文献[6-7，9-11]比较了CPAP组与对照组治疗后夜间平均收缩压，CPAP组236例，对照组243例，MD=-2.60，95%CI：-4.45～-0.75，Z=2.76，P=0.006，两组间差异有统计学意义（图5）。失安全系数为14.64，表明至少需要14篇无统计学意义的研究结果才能使上述结论发生逆转。

2.2.6 夜间平均舒张压 共有5篇文献[6-7，9-11]比较了CPAP组与对照组治疗后夜间平均舒张压，CPAP组236例，对照组243例，MD=-5.79，95%CI：-11.54～-0.04，Z=1.97，P=0.05，两组间差异无统计学意义（图6）。

2.3 其他数据资料

邓天明等[7]比较了CPAP组与对照组治疗后平均动脉压，CPAP组38例，对照组34例，治疗6个月后CPAP组平均动脉压为（126±2）mmHg，对照组为（146±2）mmHg。CPAP组治疗6个月后与治疗前相比差异有统计学意义（P < 0.05），对照组大部分患者血压控制均不达标。

de Oliveira等[11]比较了CPAP组与对照组随访前后血压的差值，CPAP组23例，对照组24例，24 h平均收缩压下降10 mmHg和0.7 mmHg（P=0.035），24 h平均舒张压改变差异无统计学意义。

3 讨论

RH的病因多[12]，而OSA是RH的独立危险因素[2]。大多数的高血压患者和正常人一样，昼夜血压呈杓型。OSA患者在睡眠时，夜间的血压下降被频繁的呼吸暂停终止，血压失去正常的昼夜节律，呈现“非杓型”血压节律。有研究显示OSA患者血压与自身的AHI呈正相关，觉醒次数越多，睡眠阶段转换越频繁，患者血压就越高[13]。

OSA并发高血压的发病机制非常复杂并且与系统性高血压相比有一定的特殊性。主要有以下几个机制：①与交感神经系统兴奋相关，OSA患者在睡眠中发生的低氧和高碳酸血症刺激中枢和外周化学感受器导致交感神经系统兴奋，导致夜间睡眠时和觉醒以后的血压升高[14-15]。②体内的炎症水平与高血压的发生有密切关系，hs-CRP在OSA患者体内明显增高并且与OSA的严重程度相关[16]；炎症细胞因子可损伤血管内皮细胞，增加血管阻力以及引起水盐代谢紊乱共同导致高血压的产生。③OSA患者长期夜间间歇性缺氧可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），RAAS的激活一方面使机体产生水钠潴留，血管的功能性及器质性的改变会导致高血压的产生；另一方面长期的RAAS的激活可以导致血管平滑肌增生肥厚，导致血管外阻力的增高，引起持续性血压升高[1，17-19]。④OSA引起的慢性缺氧引起血管内皮损害使阻力血管内皮功能不全，血管舒张-收缩失衡导致高血压[20]，且慢性间歇性缺氧引起血管内皮离子通道功能改变，引起血管持续性收缩。

CPAP治疗可以改善患者睡眠时的低氧，缓解患者白天过度嗜睡、夜间觉醒和睡醒后的头痛，减少对交感神经系统、RAAS系统的激活，减少缺氧对血管内皮的损害，从而减少对血管的刺激，减轻血管收缩，改善高血压状态。

本篇Meta分析结果显示CPAP治疗能降低日间血压及夜间收缩压，夜间舒张压及24 h平均血压与未使用CPAP组相比差异无统计学意义，其中的原因不清，可能与RH患者存在引起顽固性血压升高的其他基础疾病相关。

本篇Meta分析尚存在一定局限性。所纳入的文献样本量较小，随访时间较短且终止随访时间不一致，文献语种偏倚等因素影响，要谨慎对待本研究结论对临床的指导意义。待今后更多设计严谨、细致、科学的高质量的前瞻性、多中心、大样本量的随机、双盲临床试验，为更好地评价CPAP在合并OSA的RH患者中的治疗价值，提供更多科学而宝贵的参考建议。

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（收稿日期：2016-07-12 本文编辑：李亚聪）