药物治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期最新研究进展

摘要：COPD（慢性阻塞性肺疾病）是一种重要的慢性呼吸系统疾病，患病人数多、病死率高。由于其缓慢进行性发展，严重影响患者的劳动能力和生活质量。COPD患者在急性发作期过后，临床症状虽有所缓解，但其肺功能仍在继续恶化，并且由于自身防御和免疫功能的降低以及外界各种有害因素的影响，经常反复发作，而逐渐产生各种心肺并发症。

关键词： 药物治疗；慢性阻塞性肺疾病；研究进展

COPD的主要特征表现为气流受限及肺功能进行性下降。预计我国未来将有150万人/年死于COPD[1]。如何有效阻止COPD病情发展、预防并发症发生对整个社会都具有重要意义。国内外临床研究都认为药物治疗是COPD稳定期患者最佳疗法[2]。近几年，我国对COPD稳定期治疗用药的研究也取得了很大进展，药物治疗水平得到了显著提高。本文就COPD稳定期药物治疗的研究进展进行详细论述。

1. 控制COPD高危因素类药物

1.1 戒烟类药物 吸烟是COPD高危因素之一，戒烟可有效阻止COPD病情进展。吸烟成瘾在于尼古丁依赖，所以尼古丁替代疗法可有助于戒烟，瓦伦尼克林类烟碱乙酰胆碱受体选择性激动剂比大麻-1受体拮抗剂效果更好，但目前临床整体戒烟治疗效果不佳[3]。有待进一步探索对尼古丁成瘾的治疗方法，如尼古丁疫苗、多巴胺D3受体拮抗剂等。

1.2 疫苗治疗 有人推荐稳定期COPD患者接受流感、肺炎球菌疫苗。英国研究者发现流感疫苗接种后可降低COPD患者死亡风险[4]。还有研究发现新型7价白喉及肺炎球菌多糖结合疫苗的免疫反应明显强于23价多糖疫苗，因此对稳定期COPD患者有更好的治疗效果[5]。

2. 支气管扩张剂治疗COPD研究进展

支气管扩张剂用药后可促进支气管平滑肌松弛、支气管扩张，从而缓解气流受限，是稳定期COPD患者治疗的主要药物。支气管扩张剂可根据其作用原理不同分为抗胆碱药物、β2受体激动剂及茶碱类药物，这三类药物可单独使用，也可相互联合用药[6]。一般联合用药效果要强于某一种单独用药，且不良反应更低。支气管扩张剂还可根据其作用时间长短分为长效类和短效类，前者以维持治疗为主，其效果优于短效扩张剂。短效支气管扩张剂则以缓解症状为主。稳定期COPD治疗研究方向为发展长效扩张剂。

2.1 抗胆碱类药物 噻托溴铵是研究最多的一种长效抗胆碱类药物。国外研究者有研究噻托溴铵对比安慰剂治疗稳定期COPD，结果表明噻托溴铵组患者FEV1下降比例更高（P

2.2 β2受体激动剂 稳定期COPD患者治疗以支气管扩张剂为主。长效支气管扩张剂可降低COPD急性发作次数，提高其生活质量。研究表明沙美特罗在降低FEV1方面优于安慰剂。氟替卡松、沙美特罗及噻托溴铵在改善FEV1方面的效果相近，联合用药后对FEV1影响也无明显提高[11]。另外，这3种药物对COPD患者死亡率的影响也基本接近。

2.3 茶碱类 茶碱可抑制磷酸二酯酶，促进分泌儿茶酚胺，从而干扰钙通道。近年研究证明茶碱可改善心搏血量、扩张肺血管、提高水盐排出量、改善呼吸肌功能，还能发挥抗炎效果。低剂量茶碱可拮抗腺苷受体、抑制炎症介质及其反应，诱导淋巴细胞死亡、抑制T细胞活性。目前，全球COPD防止指南都推荐氨茶碱用于COPD防治。我国作为发展中国家，茶碱这种性价比较高的药物在临床上得到了广泛应用。研究报道稳定期COPD患者服用低剂量茶碱缓释片4周后，肺功能明显改善，之后肺功能可维持在较好水平，且患者急性发作次数得到降低[12]。国内一项双盲平行对照试验结果证明低剂量茶碱缓释片持续用药可减少急诊发作次数，改善患者生活质量，且用药安全性高。国外有项研究对COPD患者应用400mg/d氨茶碱1年后，患者气道炎症明显减轻。还有研究表明茶碱联合沙美特罗治疗对患者肺功能、呼吸困难症状、急性发作都大大有利[13]。茶碱作为一种磷酸二酯酶抑制剂，还能强化糖皮质激素抗炎效果。甲基黄嘌呤衍生物（如多索茶碱）可有效平喘、抗炎，且安全性高，其对支气管平滑肌的松弛作用明显强于氨茶碱，且对肺以外其他系统腺苷受体亲和力为氨茶碱10%。但用药过程中要注意低剂量茶碱用药后，患者肺泡巨噬细胞内的人组蛋白脱乙酰基酶2表达会增加，可能恢复其对皮质类固醇反应性。茶碱作用机制不依赖于磷酸二酯酶抑制，这可能是探索新型治疗药物的突破口之一，据此重建其皮质类固醇反应性，规避茶碱本身毒副作用。

3. 其他药物治疗COPD研究进展

3.1 糖皮质激素类 目前，对于稳定期COPD患者是否有必要长期应用吸入性糖皮质激素仍存在争议。研究表明单纯吸入糖皮质激素可缓解FEV1降低速度，但不能改变疾病死亡率[14]。另有研究发现联合应用长效支气管扩张剂与吸入性激素对稳定期COPD患者的FEV1无影响。常用的吸入性糖皮质激素包括布他奈德（200μg、2次/d）、丙酸氟替卡松（1mg/d）[15]。与泼尼松联用还能降低稳定期COPD患者的发作频率。总体说来，中重度稳定期COPD患者吸入糖皮质激素可减少急性加重次数。与长效支气管扩张剂单纯应用相比，联合应用吸入性激素虽不能有效降低其加重风险，但对FEV1

3.2 免疫调节剂级抗氧化剂 有人认为泛福舒胶囊、迈普新注射液等免疫调节剂可降低稳定期COPD患者病情程度，但尚未得到大家的公认，尚未作为常规药物用于临床[16]。COPD患者气道炎症加重氧化负荷及病理变化，给予抗氧化剂治疗能阻止疾病加重。小鼠实验表明NAC（N-乙酰半胱氨酸）可诱导CC16降低气道炎症。NAC可提高肺泡上皮谷胱甘肽水平、抑制中心粒细胞对过氧化氢、超氧阴离子的释放。

3.3 大环内酯类药物及祛痰药物治疗研究 大环内酯类药物可作用于中性粒细胞、淋巴细胞、吞噬细胞以及支气管上皮细胞等炎性细胞，具有抑制肺血管炎症及气道炎症的作用，其在COPD治疗中的应用有待进一步研究证实。COPD患者神经功能失调，副交感神经亢进会增加气道分泌物，从而阻塞气道，导致感染。给予盐酸氨溴索、乙酰半胱氨酸类祛痰药物可促进气道清理。

4. 讨论

COPD是一种破坏性肺部疾病，以不完全可逆的气流受限为特征，气流受限通常呈进行性发展并与肺对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关，是一种可以预防和治疗的慢性气道炎症。稳定期COPD治疗包括药物治疗、氧疗、呼吸康复和肺手术治疗等[17]。药物治疗以支气管扩张剂为主，如β受体激动剂和M受体阻断剂、茶碱类和β受体激动剂与糖皮质激素联合治疗等。研究发现，激素可以在COPD炎症多个环节发挥作用，在稳定期可以增加FEV1，改善支气管反应性。在重度COPD患者中可减少急性加重次数，但不改变FEV1[18]。两种以上药物联合治疗的疗效优于单药治疗。虽然稳定期COPD可选治疗药物种类较多，且还在不断完善，但目前仍没有某种药物能逆转肺功能下降或组织COPD进展。对于稳定期COPD患者的药物治疗药实现个体化治疗，要在考虑患者全身症状的情况下选择合理药物，并有必要结合功能锻炼、教育、戒烟等非药物治疗手段共同实施，以期让COPD患者更加获益。

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