时间：2022-09-22 04:26:29
糖尿病(DM)是心力衰竭(HF)的重要独立危险因子。DM患者HF发生率比非DM患者发生率高,男性高4倍,女性高8倍。近6年糖尿病伴心力衰竭从12%增加到22%,DM可进一步恶化HF的预后,显著增加HF患者的住院率及死亡率。两者并存,预后极差。
糖尿病心功能不全发病机理
DM并发心功能不全的机理十分复杂,除冠心病心肌缺血与高血压左室肥厚劳损使之恶化外,还可能与糖尿病性心肌病(DCM)有关,包括:①糖尿病性心肌病变;②糖尿病性心肌微血管病变;③糖尿病性心脏自主神经病变。此外,DM患者高动力循环、循环血容量增加,也是易发HF的重要因素。
糖尿病性心肌病(DCM)
发病机制DCM是一种特殊的心肌疾病进程,与高血压、心肌缺血无关,不同于扩张型心肌病。其发生率男性糖尿病增加2倍,女性增加5倍,HF相对风险是一般人群的5倍。DCM发病机制包括以下几方面:
糖基化终产物(AGE)增加葡萄糖不能利用,产生过量AGE和脂质过氧化物(ROS),氧化应激导致NO失活,通过细胞因子增殖作用,促进血管壁基底膜增厚;糖化的纤维蛋白沉积,导致血管腔狭小、血流瘀滞、微血管闭塞,形成糖尿病微血管病变。心肌显示胶原沉积和纤维化。
脂代谢紊乱脂肪酸氧化减弱,大量FFAs、甘油三酯细胞内堆积,产生脂毒性,导致细胞坏死、凋亡。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)活性增高可导致心肌细胞肥大、凋亡;醛固酮致心肌间质纤维增生、微血管周围胶原积聚。
多元醇通道激活糖代谢障碍,醛糖还原酶(AR)活性增强,多元醇通路激活,细胞内葡萄糖转变为山梨醇。大量山梨醇蓄积,细胞内高渗,细胞渗透性水肿/破裂、细胞膜损害及功能障碍。
己糖胺通路激活正常仅3%~5%葡萄糖通过己糖胺旁路(HBP)代谢。持续高血糖,己糖胺旁路活化,从而促进纤溶酶原激活物-1(PA-1)和TGF-β1转录,二者均与心肌损害有关。
蛋白激酶C(PKC)激活高血糖造成细胞内二酯酰甘油(DAG)堆积,激活PKC;AGEs与其受体相互作用也可激活PKC;此外氧化应激及FFAs等也激活PKC。 PKC通路激活导致微血管功能障碍,细胞外基质沉积,促发微血管病变和心肌损害。
病理与临床DCM早期病理特点是心肌间质和血管周围纤维化,过碘酸Schiff (PAS)阳性物质沉积,心肌细胞肥厚,心肌微血管基底膜增厚和小动脉瘤形成;继而心室腔扩张和心功能下降。
心脏自主神经病变使DM病人存活率下降44%~85%。早期心脏迷走神经末梢受损害,表现心脏交感神经张力相对占优势,心率常常偏快;晚期心脏迷走神经和交感神经末梢均受损害,而心率不快且心率变异性减低,这是DM病人在应激状态下易发生猝死的重要原因。心脏自主神经病变也可解释DM的无痛性心肌梗死。
糖尿病合并心力衰竭临床特征
危险因素年龄大、糖尿病病程长、血糖控制不佳、合并高血压、DM并发症多者,DCM发生率高。体重指数(BMI)每增加2.5个单位,心力衰竭发生率增加12%。应激状态(酮症和感染)下更易发生HF。微量白蛋白尿是DM合并心血管疾病的危险因素,也是HF的危险因素。舒张功能障碍的严重程度和HbAlc水平相关,可能的原因是AGEs导致ROS生成,进而导致心肌胶原沉积和纤维化。心电图左室肥大是预后不良的指标。
临床特征DCM早期呈无症状性舒张功能障碍,一旦出现心衰,常以急性左心衰竭(舒张性心衰)为主;晚期心室腔扩张,呈现慢性充血性心力衰竭、顽固心力衰竭和(或)猝死更为常见。
DM患者中HF的预防及治疗
多种危险因素的综合控制对DM患者高血糖、高血压及血脂紊乱进行强化治疗,已显示可使糖尿病微血管疾病和大血管疾病进展的风险降低40%~60%。
血糖控制UKPDS研究显示,HbAlc减少1%,DM相关死亡风险减少21%,心力衰竭发生率减少16%,心肌梗死减少14%。餐前血糖宜控制在5.1~6.1 mmol/L,餐后2小时血糖应控制在7.0~7.8 mmol/L,HbA1c< 6.5%。UKPDS研究显示,血糖靶目标
血压控制UKPDS研究显示,严格控制血压可使HF发生率降低56%(P=0.004 3)。建议DM病人1 g/24小时)或心血管病(CVD)时应3种药物联合。ACEI、ARBs和长效钙拮抗剂是首选药物。Opie等荟萃58 010例高血压治疗4年,ACEI和ARBs减少新发DM 20%,钙拮抗剂减少16%;而β阻滞剂和利尿剂增加新发DM,是对照组的4倍。替米沙坦具有PPAR-g激动剂作用,除降压外还可改善胰岛素抵抗。
血脂控制他汀类强化降脂抑制心肌脂毒性有助于DCM防治。CARDS和HPS试验均证明,他汀类治疗可使DM主要心血管事件风险降低37%。TNT研究显示,大剂量他汀类显著减少首次心衰住院率。和非DM人群相比,DM人群他汀类治疗获益更大。要求总胆固醇应
治疗心衰药物的应用及对糖尿病的影响重症病人须住院,静脉给予强心剂、利尿剂及血管扩张剂;稳定病人应长期口服ACEI/ARBs、β阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂。
利尿剂是心衰患者液体超负荷的必需药物。没有资料证实利尿剂在糖尿病和非糖尿病中的效果差异。然而,噻嗪类利尿药可能促进高血糖发生。
地高辛、硝酸酯类和肼屈嗪DIG 或V-HeFT中,非糖尿病亚组是获益的。在A-HeFT研究中,基线糖尿病患者仍获益。
硝普钠静脉应用并不影响糖代谢,常能迅速改善心衰症状。
ACEI/ARBs4个心衰试验和3个心肌梗死(MI)后左室功能障碍试验的荟萃分析显示,糖尿病和非糖尿病患者使用ACEI均降低心衰死亡率。除非禁忌或不能耐受,DM合并HF均应使用。HOPE研究雷米普利治疗HF发病率下降33%,新发T2DM风险减少44%。Val-HeFT试验证明,糖尿病和非糖尿病患者缬沙坦治疗发病率和死亡率均显著减少。CHARM研究心衰病人坎地沙坦治疗新发糖尿病减少22%。ARBs作用与ACEI相似,不能耐受ACEI可用ARBs替代。CHARM显示,糖尿病和非糖尿病患者对坎地沙坦获益相似。
β阻滞剂糖尿病和非糖尿病心衰患者使用β阻滞剂同样有效,但远不如非糖尿病心衰患者那样反应良好。β阻滞剂降低胰岛素敏感性并增加发生糖尿病风险。对已患糖尿病者的不利影响有增加低血糖、血脂异常风险。非选择性β阻滞剂与胰岛素合用,易发生严重低血糖,且掩盖低血糖症状,包括交感神经激活所致兴奋、心悸、心动过速及出汗等,且低血糖常难以恢复。大量证据表明,心脏选择性β1阻滞剂可降低DM患者HF死亡率及猝死。COMET研究,卡维地洛组HF患者新发DM减少32%。使用β1选择性β受体阻滞剂或卡维地洛(非选择性β受体阻滞剂)不会出现低血糖。β阻滞剂可引起血脂紊乱,但在心衰患者中没有进行研究。心衰患者使用β阻滞剂显著临床益处超过其引起的低血糖、血脂紊乱或胰岛素敏感性减低。
醛固酮受体拮抗剂RALES研究在症状性HF及LVEF≤35%的患者,应用螺内酯治疗死亡率降低50%(P
降糖药物的应用及对心力衰竭的影响
口服胰岛素促分泌剂
磺脲类促分泌剂:格列本脲、格列齐特、格列美脲。磺脲类与β细胞膜上磺酰尿受体结合,引起ATP敏感钾通道关闭和细胞膜去极化。这将依次开放电压门控钙通道,导致钙离子内流和胰岛素颗粒后续分泌。优降糖存在磺酰尿和苯甲酰氨结合位点,能同时与胰腺β细胞和心肌细胞相互作用;而达美康、亚莫利仅有苯甲酰氨结合位点,只结合胰腺β细胞。优降糖对缺血心肌有影响,治疗后左室射血分数明显减低,室壁运动得分指数显著恶化。新一代磺脲类(达美康、亚莫利)治疗DM病人,其急性心肌梗死(AMI)死亡率与非DM病人相似,而优降糖治疗后AMI死亡率增高。UKPDS 33研究显示,磺脲类与心衰的发生并不相关。美国一项研究发现,16 000多例糖尿病心衰患者使用磺脲类与死亡率无相关性。为确定磺脲类治疗糖尿病伴心衰的真正效果,用二甲双胍或胰岛素作为对照,这种前瞻性研究是必要的。
非磺脲类促分泌剂:瑞格列奈等心血管影响报道尚少。
口服胰岛素增敏剂
双胍类:二甲双胍不经肝脏代谢,以原形从肾脏排泄,是惟一的一种对糖尿病心衰无不利影响的抗糖尿病药物,与任何原因的心衰住院增加无关。二甲双胍单用或与磺脲类合用均可降低DM 1年死亡率。UKPDS 研究显示,二甲双胍与应用氯磺丙脲、优降糖或胰岛素相比,发生DM心血管相关事件和死亡率均低。在糖尿病心衰患者乳酸酸中毒风险并不增高,但在严重HF相对禁忌。
噻唑烷二酮(TZDs)类:如匹格列酮(瑞彤)、罗格列酮(文迪雅),为PPAR-g激动剂。迄今为止,仅PRO active研究显示,瑞彤治疗降低T2DM死亡率,减少非致命性心肌梗死和卒中发生率。Nissen荟萃24项研究指出:服用文迪雅使心脏事件风险增加43%,心脏病死亡增加64%,引起学术界争议,但尚不能作最终定论。目前FDA已将文迪雅说明书心肌缺血事件列入安全警告部分。该类药引起体液潴留,可增加心衰发生率,但并不引起左室射血分数降低,对心脏功能本身并无不利影响。FDA不推荐在NYHA Ⅲ~Ⅳ级患者使用。液体潴留机制不清,可能是通过肾小球集合管PPAR-γ依赖途径促进钠潴留和血浆容量增加,增加内皮渗透性和肠内离子转运。当TZDs与胰岛素合用,水肿明显增加。
胰岛素治疗胰岛素使用是糖尿病病程长、并发广泛大血管疾病的一个标志。UKPDS 33显示胰岛素治疗并不增加心衰,应用胰岛素是死亡率的独立预测因子,但并没有证实胰岛素和死亡率之间有任何联系。在缺血应激期使用胰岛素控制血糖,可提高心肌灌注和改善舒张功能。