抗艾滋病复合制剂研究进展及其市场趋势

1 抗艾滋病疗法的变迁

自1984年发现人免疫缺陷病毒(艾滋病毒)3年后，GlaxoSmithKline公司的齐多夫定（zidovudine/Retrovir）成为第一个获准治疗该病毒感染的药物（表1）。齐多夫定属核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），后者是抗逆转录病毒的一类最常用药物。

但即使相互联用，核苷类逆转录酶抑制剂也仅只能产生短暂的病毒抑制作用，且需大剂量给药，可能导致毒性增加并产生耐药性。随着1995年引入艾滋病毒蛋白酶抑制剂（PI），人们发现，同时合用一种蛋白酶抑制剂和两种核苷类逆转录酶抑制剂可使病毒负荷显著且长久地减少，此即所谓的“高度活性抗逆转录病毒疗法（HAART）”。不久，临床又证实，在两种核苷类逆转录酶抑制剂中加用一种第三类抗艾滋病药物――非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），亦能获得相似结果。自此，含非核苷类逆转录酶抑制剂的高度活性抗逆转录病毒治疗方案就迅速成为初始抗逆转录病毒疗法的优先选择，而最近上市的新型抗艾滋病药物如Roche和Pfizer两公司的进入抑制剂及Merck公司的整合酶抑制剂也可能在日后发展成为现行抗逆转录病毒疗法的新的附加药物。

2 NRTI复合制剂发展

采取抗逆转录病毒疗法是达到持续抑制病毒并降低耐药性的关键举措。但最初的抗艾滋病方案需每日服用最多达18粒药丸，故许多公司都致力研究简化剂量方案以提高患者的依从性。1997年，GlaxoSmithKline公司推出了第一个含两种核苷类逆转录酶抑制剂，即拉米夫定（lamivudine）和齐多夫定的固定剂量复合制剂Combivir片剂，它因以每日2次、每次口服1片的简便剂量方案用药，随即迅速成为高度活性抗逆转录病毒治疗的基础。GlaxoSmithKline公司随后又于2000和2004年分别上市了另两个核苷类逆转录酶抑制剂复合制剂Trizivir和Epzicom。Trizivir由拉米夫定、阿巴卡韦（abacavir）和齐多夫定组成，是迄今抗艾滋病治疗中的唯一一个三联核苷类逆转录酶抑制剂复合制剂。不过，Trizivir的毒性较大且呈次优抗病毒活性，需每日2次服药。相比之下，仅含拉米夫定和阿巴卡韦的Epzicom以一日1次频率用药，临床接受程度更高。但Trizivir和Epzicom均存在一个缺点，即可能发生与其中所含组份阿巴卡韦相关的超敏反应。 br>

第四个核苷类逆转录酶抑制剂复合制剂为Gilead科学公司生产的由替诺福韦（tenofovir）和恩曲他滨（emtricitabine）组成的Truvada，于2004年、2005年分别获得美国和欧盟的批准。Truvada耐受性好，可以一日1次给药，且在疗效方面也优于Combivir，现已成为当今核苷类逆转录酶抑制剂中的金标准药物。Truvada亦是现在全球抗艾滋病治疗市场中销售额最高的一个产品，其2006年的全球销售额约为12亿美元（表2）。

3 交叉类别复合制剂

核苷类逆转录酶抑制剂复合制剂的问世及其发展极大地改善了艾滋病患者治疗的依从性，但在临床实际应用中还需合用其它类别的抗艾滋病药物以期达到高度活性抗逆转录病毒治疗方案要求而获最大疗效，故对患者来说，服药数量仍是一个显著负担。为此，Gilead科学和Bristol-Myers Squibb两公司合作开发了第一个交叉类别固定剂量复合制剂Atripla，后者已于2006年在美国获准上市。Atripla含有一种非核苷类逆转录酶抑制剂依法韦仑（efavirenz）及两种核苷类逆转录酶抑制剂替诺福韦和恩曲他滨，一日用药1次，且研究证实其较双重核苷类逆转录酶抑制剂复合制剂更为有效，所以能明显简化早期抗艾滋病治疗方案并迅即成为临床最受欢迎的艾滋病人群初始治疗用药。

不过，尽管Atripla是目前西方国家抗艾滋病疗法中唯一一个交叉类别复合制剂（表3），但Aurobindo和Cipla等印度通用名药公司也开发了一些其它非核苷类逆转录酶抑制剂-核苷类逆转录酶抑制剂-核苷类逆转录酶抑制剂复合制剂，并已依据“总统有关艾滋病救济紧急计划（PEPFAR）”程序而获得了美国FDA的批准。虽然这些复合制剂都由疗效和安全性不如较新药物的相对早期的化合物组成，但在发展中国家还是能够赢得一定市场。一旦这些复合制剂中所有组份的专利期满，也会开始在美国市场进行销售。当然，这些复合制剂与Atripla等现代药物并不处在一个临床层面，但其价廉的特点仍可能使其在发达国家市场占有一席之地，尤其是在目前各国普遍采取不断强化的成本控制医疗政策环境中。

4 复合制剂开发动态

现有双重核苷类逆转录酶抑制剂复合制剂高度有效且给药简便，同时副反应相对轻微，但在临床实践中也面临着病毒耐药的严峻问题，而目前尚缺乏能够克服这一问题的新型双重核苷类逆转录酶抑制剂复合制剂的原由则与此类药物开发管线中有多个化合物中期研究失败，导致发展缓慢有关。 br>

相比之下，投资交叉类别如以蛋白酶抑制剂为基础的高度活性抗逆转录病毒方案用复合制剂的成功率更大一些。例如，Gilead科学和Bristol-Myers Squibb两公司合作，除在2006年间推出Atripla外，亦有计划将开发由Gilead科学公司在研整合酶抑制剂依维拉韦（elvitegravir）和Bristol-Myers Squibb公司蛋白酶抑制剂阿他那韦（atazanavir）组成的交叉类别复合制剂。后者因其中组份阿他那韦具良好安全性并能一日1次用药，故有望用于已经治疗的艾滋病人群。另外，新型抗艾滋病药物类别，包括最新获批的化学因子（c-c基序）受体-5进入抑制剂和整合酶抑制剂也具与现有产品组成新型交叉类别复合制剂的可能。当然，这还需相关制药公司的密切合作。

5 复合制剂市场趋势

在所有抗艾滋病药物类别中，2006年全球销售额最高的是核苷类逆转录酶抑制剂，随后为蛋白酶抑制剂。不过，Datamonitor公司预测，到2010年，进入抑制剂(包括融合抑制剂)和化学因子（c-c基序）受体-5拮抗剂及其它新型类别如整合酶抑制剂等将享有抗艾滋病药物市场中的大部分份额，而核苷类逆转录酶抑制剂类别的销售额则会因其中绝大多数产品专利期满而趋整体下降。另外，届时Atripla的销售额预期也将超越双重核苷类逆转录酶抑制剂复合制剂Truvada。

抗艾滋病固定剂量复合制剂的销售额2006年合计接近30亿美元。尽管其中半数以上来自GlaxoSmithKline公司生产复合制剂，但Atripla的成功上市使Gilead科学和Bristol-Myers Squibb两公司成为抗艾滋病治疗市场中的重要竞争者。抗艾滋病固定剂量复合制剂的全球总销售额估计今后会以10%的复合年增长率增长，到2010升至45亿美元，其中约45%将由法国、德国、意大利、西班牙、英国和美国这全球六大药物市场产生。

（马培奇 编译）

(收稿日期：2008-03-21)