含中药软胶囊剂型保健食品审批情况及其审评中常见问题分析

关键词：软胶囊；中药；保健食品；审批

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2013.05.002

中图分类号：R2-03 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2013）05-0004-03

根据2010年版《中华人民共和国药典》（以下简称《药典》）的要求，软胶囊是将提取物、液体药物或与适宜辅料混匀后采用滴制法或压制法密封于软质囊材中的胶囊剂型。软胶囊剂型在国外发展很快，适合于非水溶性、遇湿热不稳定、光敏感、易氧化及挥发性的原料，它能掩盖内容物的不良气味，外形美观，携带方便，且密封严密，不易挥发，可有效提高产品质量。保健食品是声称具有特定保健功能或者以补充维生素、矿物质为目的的食品，2003年《保健食品注册管理办法（试行）》颁布以来，申报保健食品的申请人逐渐将中药加入到保健食品配方中，中医药作为传统的医药和养生文化，是保健食品开发研制的重要理论基础和有效的物质来源，同时也是发展保健食品的独特优势，将这样的配方制成软胶囊剂型保健食品在近年来批准的产品中也悄然增多。

目前，保健食品可以使用的原料为国家食品药品监督管理局公布的可用于保健食品的、卫生部公布或者批准可以食用的以及生产普通食品所使用的原料（卫法监发[2002]51号）。本文以国家食品药品监督管理局保健食品审评中心后台数据库为数据来源，对2006-2010年已批准的、配方中含有《药典》（一部）收载的中药（及其炮制品）且产品剂型为软胶囊的保健食品进行统计，对近年来产品批准情况及审评中存在的问题进行分析，其中涉及原料使用《药典》（一部）的中药约50余种，涉及到的保健食品近300余个。

1 近年软胶囊剂型的保健食品申报和审批情况分析

1.1 申报软胶囊剂型保健食品情况分析

软胶囊剂型是药品、食品的新剂型，自国家食品药品监督管理局审批保健食品以来，软胶囊剂型的保健食品申报和批准均呈上升趋势，2010年批准的软胶囊保健食品150余个，从图1可以看出申请人对此剂型的热度也越来越高。

1.2 申报含中药的软胶囊剂型保健食品情况分析

将中药及其提取物制成软胶囊剂型既能保持产品的美观，还能掩盖不良气味，但由于中药的特性决定其作为软胶囊的内容物可能会出现成型不好等问题，根据统计，2006-2010年，软胶囊剂型的保健食品中配方含有中药的产品基本维持在四成左右（见表1），不予批准含中药的软胶囊保健食品占所审批的含中药的软胶囊保健食品比率呈逐年明显下降趋势，这可能与配方筛选、生产设备升级更新有关。

2.1 配方内容物的选择

软胶囊中可填充各种油类或对囊壳无溶解作用的油状液体、混悬液，胶囊内容物一般包括原料（中药提取物）、稀释剂、乳化剂和助悬剂。能够用于生产保健食品的所有原辅料，都需要符合保健食品的有关要求，不得使用不符合要求的原辅料。

2.1.1 原料 原料的选择通常与产品申报的保健功能密切相关，同时所选择的原料能否适合加工成型也是产品能否制成软胶囊的关键。据统计，在已批准的保健食品软胶囊产品中，常见原料有蜂胶、红景天、人参、西洋参、枸杞子、黄芪、银杏叶、当归、葛根、刺五加、淫羊藿等（包括上述原料提取物）作为配方原料，申报功能多是增强免疫力、缓解体力疲劳、辅助降血脂等功能。通常中药原料无法通过简单的粗加工直接压制而成，都需要经提取、精制等工序后制成浸膏或粉末，再与其他辅料混合为内容物。在与其他辅料混合前，原料提取物为粉末的，粒度通常应在80目以下，否则影响胶丸接缝的粘黏；此外还应考察提取物的吸湿性等因素[1]，以防压丸时漏丸现象的发生；对于中药经提取后为浸膏的，由于浸膏具有黏稠性强，与空气接触时易吸湿，受热易软化的特点，在生产时应严格控制浸膏含水量，防止与其他辅料混合后影响囊皮质量稳定[2]。

2.1.2 稀释剂 稀释剂是用来增加内容物的流动性、保证制剂装量准确稳定的，保健食品中对水不溶性或脂溶性原料多选用黏度小、性质稳定的植物油类作为稀释剂，常见有大豆油，玉米油、色拉油等，这些油类介质分散效果好，且黏度较低，可以增加内容物的流动性，一般可见的植物油与药材提取物的比例为1.1～1.3∶1，油量过多或过少都可能影响内容物流动性，造成产品漏油等不合格现象发生。保健食品审评中也可见使用PEG-400作为内容物的稀释剂，有报道显示PEG-400能吸收囊壳水分，内容物中水溶性成分向囊壁渗透，使囊壳变硬，影响崩解时限[3]，但根据部分申请人提供的试验机构出具的数据可以看出，对配方中内容物、囊壳比例的设计合理，在保质期（通常为2年）内也未见出现产品质量不合格的现象。

2.1.3 乳化剂和助悬剂 在制备软胶囊时，中药或其提取物无论是粉末还是浸膏，仅与油类基质混合时容易沉积，在灌装时会导致装量不准。因此，为了保持混悬液有良好的流动性，通常加入乳化剂、助悬剂与基质熔融，经胶体磨、乳化仪等设备混匀分散后得到较为细腻的内容物，从而改变内容物的流动性，提高沉降比确保混悬液的稳定性[4]。在保健食品中常见使用蜂蜡、卵磷脂，多数申请人都根据配方原料特点，通过试验来选择比较合理的比例。

2.2 囊壳的选择

软胶囊的囊壳原料选择和配比不仅关系到产品美观，而且是决定囊壳稳定性和产品质量的关键之一，通常由明胶、增塑剂（如甘油）、水及附加剂构成，保健食品中常见加入的附加剂有遮光剂、色素、防腐剂等。通常内容物可能随贮存时间的延长而影响软胶囊的质量，使软胶囊变硬，崩解时限不合格，因此，囊壳原料的选择显得十分重要。有研究显示，对于中药类软胶囊在制备过程中，可以加入延缓囊壳硬化速度的原料，如山梨糖醇、5%PEG、增塑剂等[5-6]。

2.3 工艺条件控制

目前，软胶囊剂型的保健食品绝大多数采用压制法一次成型，需要有经验的专业人员熟练地操作设备，如模具压口的弧度和喷体喷射时间、温度都可能影响软胶囊的质量。同时软胶囊压丸、定型、干燥对工艺环境的要求也比较严格，如压丸间为保持胶液较好的流动并维持一定黏度，也要保证能够压出合格的半成品，车间应恒温恒湿，否则制出的软胶囊容易出现蹩丸、裂丸等不合格产品；干燥间的温度、湿度也应恒定，以控制囊皮含水量，保证软胶囊的成型稳定，因此，通常需要使用其他设备如除湿机、空调等来保证产品加工的生产环境，确保产品质量稳定[7-8]。

2.4 质量要求

保健食品限定特定人群使用，对食用量有规定，不同于普通食品；它不同于药品，不能用于疾病治疗。因此，对于保健食品的质量要求既不同于药品，又不同于普通食品。保健食品注册审评对于软胶囊质量的要求：感官要求外观应整洁，不得有粘结、变形、渗漏或囊壳破裂现象；应选定适合的标志性成分（对于含中药的保健食品，通常应选择该中药特征性成分）；还要求对崩解时限、砷、铅、汞、微生物等进行检测，并必须符合国家相关标准，对于中药直接入药的，还应将农药残留（如六六六、滴滴涕等）列入理化指标；此外，对软胶囊中加入色素、防腐剂的种类和加入量（如柠檬黄、胭脂红等）均有要求，对于GB2760（食品添加剂使用标准）、《药典》有限量要求的，均应检测并设定限定值。

3 未获批准的含中药软胶囊保健食品情况分析

针对近几年申报和批准的含中药的软胶囊保健食品进行分析，该类产品不予批准率呈下降趋势，不予批准的原因有以下几个方面。

3.1 送审样品不合格

根据保健食品注册管理有关规定，申请人在申报保健食品时应提交最小市售包装样品。审评中我们发现，部分送审样品胶囊壳坚硬，内容物或有明显分层，或应为油状而实为稠膏状等现象，样品与企业标准中感官描述不一致；还可见从配方看，产品内容物应为透明液体而样品带有明显絮状物，产品渗油、漏油等产品质量不合格的现象。在有效期内的样品通常能够很好的反映产品配方是否合理，工艺是否稳定，从而判断产品质量是否合格。因此，对送审样品的检查是保健食品注册审评判定的重要依据之一。

3.2 原辅料不符合相关法律法规

产品的原料不在保健食品使用原料范围内，未做有关安全性试验，所用原料不符合保健食品规定（如卵磷脂使用合格品而非一级品），保健食品加工中使用的加工助剂不在国标要求内，如中药原料提取精制时使用三氯甲烷，而三氯甲烷不在GB2760可使用的加工助剂名单内等。

3.3 产品生产工艺不合理

在对申报资料审评时发现，部分产品中药提取工艺不合理，如胶囊内容物由多种原料组成，而仅采用搅拌法进行混合；产品成型工艺路线和参数不合理，如蜂蜡未经熔融而直接加入到内容物中、中药原料未经灭菌直接粉碎加入到软胶囊内容物中等。

3.4 产品检验报告不合格

对于在申报资料中试验单位出具的试验报告（包括卫生学和稳定性试验报告）或产品复检报告出现产品微生物、崩解时限、过氧化值等超过相关国家标准，复检报告中产品的标志性成分超出企业标准范围，或试验报告与复检报告标志性成分检测值相差过大，申请人无法解释原因等的保健食品均未获批准。

3.5 其他原因

在不予批准的产品中，还出现个别产品申报工艺资料前后不一致，如配方与中试投料的原料或食用量比例不一致等现象。

4 讨论与建议

4.1 将产品质量放在第一位

保健食品的特点之一是消费者可以长期食用而不对机体产生任何急性、亚急性或慢性危害。我们在对一些生产含中药的软胶囊保健食品生产企业进行现场考核时发现，企业规模参差不齐、对品牌产品重视度和人员素质等方面差别较大，例如对于中药原料的前处理，通常通过提取精制将有效成分浓缩、去除有害成分以达到发挥保健功能、缩小食用量的目的，但中药提取率及提取物的有效成分受到中药产地、季节、工艺参数等多种因素的影响，因此，为保证不同批次的产品质量稳定应需多方面把关，而少部分生产企业采用直接购买中药提取物，与辅料混合后压制软胶囊，此做法看似简化了保健食品生产过程，但由于目前国家尚未对中药提取物生产企业统一管理，未对提取物的工艺、质量提出强制要求，因此，为长期生产保健食品而能否保证产品质量稳定埋下隐患。

4.2 慎重选择产品剂型

软胶囊剂型固然有其诸多的优点，但并非所有的原料都适合制成这种剂型。审评中除上述问题外，我们还发现部分产品中药原料用量大，或经提取后提取率高，与辅料混合制成的产品规格也大，或导致每日服用产品粒数较多，给消费者服用带来一定困难。虽然目前因申报资料中软胶囊剂型选择不合理而不予批准的保健食品占少数，但由于剂型选择不当而产生的质量问题却很常见，我们发现尽管申请人在研发过程中做了3批稳定性试验显示产品合格，但经2年的常温放置，产品崩解时限明显增加，胶囊变形、变硬，甚至漏油的现象也并不少见。

4.3 如实提供申报材料

申请人通常在完成产品的研发过程后，往往忽略对申报材料的充分准备，部分申请人为了保密配方和工艺，甚至提供虚假或错误的申报资料，在含中药的软胶囊产品中，此类现象较为明显，如囊皮配方不合理，中药提取精制的试验数据不真实，压丸、定型、干燥的温湿度明显不合理等。在技术审评过程中审评专家会对申报资料提出审评意见，而对于多次无法说明或不合理的生产工艺会做出不予批准的审评结论。申请人应对申报保健食品资料的真实性负责，这关系到今后产品能否进行工业化生产、能否保证产品质量合格。

4.4 加强申报前的基础研究

中药类保健食品具有中国特色，消费者往往希望通过长期食用保健食品来调节机体功能，因此，生产者必须重视产品的安全性、有效性、质量可控性。以中药为原料的软胶囊类保健食品，如何采用中药特有的炮制技术，在传统的加工方法基础上采用先进的提取分离技术来发挥中药类保健食品的功效是申请人研发工作的重要部分。对原料配方、囊皮组成和生产工艺参数的选择须在大量的试验基础上进行，应减少盲目追求研发速度，求“新”求“异”。目前，现行有效的《保健食品注册管理办法》（试行）第三十六条指出保健食品生产工艺不得变更，因此研发工作不充分有可能造成日后批量生产不可行、产品质量不合格的现象。加强申报前基础研究还包括对质量标准的核定，如对标志性成分/功效成分的选择和测定方法的考察等，这不仅有利于申请人、技术审评专家对产品全面评价，更便于日后监管部门的监管。

参考文献：

[1] 惠秋沙.中药软胶囊研究状况[J].齐鲁药事，2011，30（7）：407-409.

[2] 彭红英，周晓源，孔红.中药软胶囊制剂研究技术探讨与展望[J].首都医药，2006，13（14）：30-31.

[3] 刘宝书，王如伟.中药软胶囊的辅料与制备工艺研究进展[J].医药导报，2010，29（6）：764-767.

[4] 李亚冰，周本杰.中药软胶囊制剂处方筛选与稳定性研究进展[J].中国药师，2010，13（5）：731-733.

[5] 田军，邹莹莹，李刘辉，等.中药软胶囊崩解迟缓及抗氧剂干预的初步研究[J].中国实验方剂学杂志，2008，14（12）：29-31.

[6] 张亚中，张彤，陶建生.中药软胶囊的研究进展[J].中成药，2006，28（6）：871-874.

[7] 白冰.中药软胶囊研究概述[J].黑龙江医药，2010，23（2）：262-263.

[8] 李泓.中药软胶囊质量控制及发展方向[J].中医药学刊，2006，24（6）：1144.

（收稿日期：2012-11-02，编辑：蔡德英）