一个基于对质量标准理解的新的取样策略

（1. 广东天普生化医药股份有限公司 广州 510520； 2. 上海市食品药品包装材料测试所 上海 201203）

摘 要 作为生产控制的一部分，通常需对片剂生产的外观质量进行中控检查。本研究是针对片剂特定水平缺陷，通过研究其生产工艺过程能力以确定批的缺陷率（质量水平），并应用于产品批的放行标准。同时依据质量持续性管理的理念，制定取样计划用于持续性片剂外观质量水平评估和控制。

关键词 可接受质量限度 质量水平 取样计划

中图分类号：TQ460.7 文献标识号：C 文章编号：1006-1533（2014）17-0070-04

A quality standard-based sampling strategy

WANG Xu1， LIANG Wei2

（1. Guangdong Techpool Bio-Pharmaceutical Co.， Guangzhou 510520， China；

2. Shanghai Center for the Control of Food and Drug Packaging Material， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT As a part of the manufacturing instructions， an in-process check is usually required to inspect the specific defects in tablets. A new sampling strategy based on the quality management concept was described. A quality level （batch defect rate） was established by the study of the capability of production process， which could be used as quality control metric. Meanwhile， an acceptance sampling plan was established based on the concept of continuous quality management so as to be applied to the assessment and control of continuously tablet visual quality.

KEY WORDS AQL； sampling； quality standard； sampling plan

任何一种利用样品结合接受标准而决定产品被接受或拒收的测试，都是一种可接受的取样测试，GB/T 2828.1-2003/ISO 2859-1：1999/MIL-STD-105E提供了拒收批次的判断根据，针对特定批次的样品不可接受的特性进行评估，即逐批可接受测试。

从理论上来说，逐批可接受取样测试是为了确保至少有95%的可能性能接受通过真实质量（工艺过程能力）等于或小于预定可接受质量限度（AQL）的生产工艺生产出来的产品。

目前，药品生产行业通用的所有可接受取样计划为单独批次可接受取样，即只从该批样品里获得的信息用于决定该批次是否符合要求。单独批次可接受取样不需要使用相关工艺的历史数据。但是，标准其实更要求通过使用累积的取样数据来决定采用什么取样方式才是对客户和制造者最有益的（如加严检验，减量检验）。正如新版美国军用标准（MIL-STD-1916）中陈述的，重视工艺设计及工艺过程控制能够实现有效的产品的最终目标。因此， 有效的控制策略应着重于工艺， 而不在于对单批产品的接受。

同时，ICH Q8（R） 中要求，控制策略包括从主要依赖中间品和成品的最终检验这样的最低限度控制方案到较先进的即时放行的质量控制上游化和减少成品测验依赖的控制方案（QbD）。在药品生产过程中取样活动应该在符合国标（GB/T2828.1-2003）相关规定的同时，更应该是产品质量控制策略的一部分，应该是产品质量持续性管理的一个有机组成部分。

片剂外观缺陷率（质量水平）的确定

针对片剂外观缺陷（水平二缺陷，如：裂缝、斑点），利用统计学方法，通过分析其在当前生产工艺条件下（按GMP要求进行验证并持续处于验证状态下的生产工艺和设备）每百万片剂正常情况下出现水平二缺陷的数量，从而获得当前生产线生产出该类缺陷产品的频率。

通过对2年来96批片剂100%的人工目检，表1和图1（帕累托图）给出了水平二缺陷的分布情况。

从概率分布来看，由于检查过程中大量批次没有发现水平二缺陷，所以常规概率分布（如正态分布，指数分布，对数正态分布等）无法用来预测缺陷的分布情况。因此，自由分布在95分位和99分位上的置信区间通过HAHN和MEEKER方法确定。通过计算得出95%置信限下，95分位和99分位的水平二缺陷率分别是53和229 ppm。从而我们可以95%确信95%的批次缺陷率≤53 ppm，99%的批次的缺陷率≤229 ppm。我们采用95%置信限下，95分位值（53 ppm）作为制定片剂检测和制定取样计划的标准。

建立取样计划

通过对上述96批100%目检数据的积累，建立了一个日常批生产的取样计划。通过这个取样计划获得的检查结果能够证明当前生产的缺陷率不会超出上述96批的工艺能力。所以53 ppm的缺陷率（加上其他生产过程中的信息）被用作检查评估特定批次生产过程是否正常和受控的标准，也就是说一个正常批次的缺陷率应该≤53 ppm。基于上述片剂的概率分布特性数据，可以通过一个可接受取样计划评估某一批次生产表现是否典型，从而评价该批产品是否合格。通过实施该取样计划，使我们确信被取样批次的水平二缺陷发生的可能频率不会超过53 ppm。

依据传统AQL取样针对水平二缺陷的单批取样量，取样量为500个片剂。在新的取样计划中除了在开始的验证批提高了取样量，在随后的批号中保持了每批500片的取样量（表2）。

依据下列等式：

UCB% =

n = 取样量； p = 所选定的置信度； x = 所取样品中的缺陷数量； UCB% = 样本中的缺陷率。

可以计算出分别在50%，95%置信度下的该工艺的累计缺陷率（表2）。 在前3批的性能确认取样量已经达到195 000片，并发现了4个缺陷，但是计算获得的累积缺陷率在95%的置信度下达到了前面通过96批100%目检数据获得的质量水平53 ppm。随后减少取样量至5 000片/批，从第21批开始将取样量降至500片/批。通过30批，其累积质量水平达到41 ppm（95%置信度）。

在实际应用过程中，除了关注累计信心曲线，我们还要检查每一批的质量，通过对比次品量在PQ批次（需要持续评估）中的比例与次品量在该批次中的比例进行统计学意义上的比较。样品中多于3个次品的批次与PQ批次的统计学意义上是有差异的。应注意用于判断样品中可接受缺陷数量，可以使用样品中缺陷比例小于等于PQ批中缺陷比例在0.01显著性水平的假设检验。.

在第13批中检出2个次品。图2显示在发现缺陷品的情况下，还是达到了我们期望的累计质量水平27 ppm（在50%的置信限下），这使我们确认在95%置信度之下的累计次品率（48 ppm）。

图2所示为产品累积质量水平曲线，分别表示50%和95%置信度时的缺陷频率曲线。在第43批时，由于缺陷率接近质量标准线而发出警告；在第55批时，因缺陷率超过质量标准线而不合格。而用传统AQL取样针对水平二缺陷的单批取样量为500个片剂，只有当次品量大于2个才被拒收。这需要在质量变化跨度大增的第87批才会发现问题，故新的取样方法能够提早发现问题。

结语

该新的取样策略的优势为：①趋势展现了工艺的性能水平，并使我们能够纠正不利趋势。②新的方法是以客户为重，即使有可能拒收一批质量合格的产品也不能放行一批质量不合格的产品，也就是对客户的保护力度的重视程度大于对生产者风险的重视程度。③产品质量透明化，随时掌握整体质量，以及与质量标准相对比的情况。④首先不要求增加取样量，而在随后的高质量生产中可以减少取样量。⑤使用所有相关的历史数据，使结论更充分且更具说服力。

我们过去使用的取样计划是以AQL为衡量标准的逐批次可接受取样，缺乏取样计划在基于对质量了解基础上的灵活调整，并且对客户很少地保护。本研究仅仅是将新的取样方式作为工艺流程的一部分，与质量文件、药品行业的通用取样标准、法规标准的相结合，得到的回报却是对批次产品符合要求的自信，对客户保护的承诺，更高的透明度和更好地应对相关部门的监管。

（收稿日期：2014-05-22）