急性呼吸窘迫综合征与多器官衰竭的关系

中华急诊医学杂志2012年8月第21卷第8期Chin J Emerg Med,August 2012,Vol.21,No.8

P789-791

按照欧美共识会议（AECC）所制定的临床诊断标准，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种严重的肺损伤，可由直接或间接损害所致。根据氧合严重程度不同，分为急性肺损伤（ALI）和ARDS。

近年来，尽管采用了新的通气技术（如肺保护性通气策略），以及氧合技术（如体外膜肺），使ARDS的病死率有所降低，但病死率依然很高。一项研究报告显示ARDS患者的病死率高达60.2%，而且，全球各地并无明显差异（北美52.5%，欧洲64.2%，拉丁美洲59.3%）［1］。目前的观点是，导致ARDS患者死亡的主要原因并非严重低氧血症，虽然其是ARDS诊断标准之一。有研究对ARDS患者的预后分析后发现，发现脓毒症（sepsis）合并多器官衰竭（multiorgan failure，MOF）是最常见的死亡原因（84%），而呼吸衰竭仅占全部死亡病例的16%［2］。另一项对ARDS患者的研究得到相似的例证：器官功能不全的严重程度是独立的死亡预测指标。虽然严重低氧血症与不良后果有关，但认为氧合的改善并不意味着最终结果的改善［3］。

诸多研究表明是MOF，而非呼吸衰竭，是导致ARDS患者死亡的主要因素。ARDS与MOF是截然不同的疾病，但其病理生理过程又相互影响：ARDS既是MOF的结果，又是MOF的原因。

1 ARDS是MOF结果

MOF是指机体在经受严重损害（如严重疾病、外伤、手术、感染、休克等）后，序贯发生2个或2个以上器官功能障碍，甚至功能衰竭的综合征。MOF的发病机理非常复杂，多数观点认为，尽管病因多种多样，导致MOF发生发展的机制是共同的。当机体经受打击后，发生全身性自我破坏性炎性反应过程，称为全身性炎性反应综合征（SIRS）。在感染或无感染的情况下均可发生SIRS，并最终导致MOF。

ARDS可由肺内因素（如肺炎、误吸），或肺外因素（如脓毒症、休克、急性胰腺炎）等引起。不同因素所致的ARDS有不同的流行病学及病理生理特征，预后也存在差异。而且，多种高危因素同时存在将明显增加ARDS发生的可能性，提示肺脏会成为其他器官所触发的严重SIRS的靶器官。一项前瞻性研究系统地分析了高危因素与ARDS间的关联性：ARDS最常见的高危因素是休克；其次是未合并休克的肺炎［3］。国内一项临床研究结果显示，在对ARDS患者致病因素进行分析后，发现在肺内因素中以肺炎最常见，而肺外因素中以重症胰腺炎多见,而主要死因均为MOF［4］。这些研究证实，以全身性反应为特征的MOF，诸如休克、脓毒症等可以导致ARDS发生。

目前，有大量的分子生物学机制能够解释这一现象。已证实SIRS、白细胞激活及聚集、氧化应激等在肺外ARDS发生和发展中起了关键作用。在腹腔脓毒症实验模型的肺脏中，发现粒细胞渗出和水肿形成。由Fas介导的信号通路或半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶系统可致肺上皮细胞凋亡，而这是肺外因素所致ARDS发展中出现的早期重要标志［5］。

实验及临床研究也支持这种假设。Martin等［6］证实在腹腔脓毒症实验模型中，抑制细胞内磷酸肌醇-3激酶γ（PI3Kγ）活性可以限制细菌播散，从而阻止ARDS及MOF的发生，并降低病死率。Mei等［7］研究表明，在小鼠脓毒症实验模型中，通过对间充质干细胞的调控可减轻全身及肺的炎症反应，并明显降低因ARDS和器官功能不全所导致的患者病死率。也有研究显示p38MAPK信号转导通路参与了ARDS的发生。目前，已有一种特异性p38MAPK抑制剂在可能发生ARDS的高危患者中进行Ⅱ期临床试验［8］。Claus等［9］研究表明，严重脓毒症及脓毒性休克患者血管性假血友病因子（VWF）及其裂解酶ADAMTS13之间平衡关系破坏，与炎症及器官衰竭的严重程度呈正相关，并认为可以作为诊断及判断预后的标记物。McGhan等［10］对一组创伤后失血性休克患者进行研究后，发现Toll样受体4（TLR4）在肺脏、肝脏及心肌组织中的表达显著增加，而TLR4可以通过激活内源性“危险信号”分子引起细胞损伤，并最终导致MOF发生，认为TLR4是一个关键的介质，并可以作为一个有效的治疗靶点。

从治疗角度上讲，这些研究结果也有重要意义，即在出现高危因素与发生ARDS之间这一窗口期进行干预。针对其病理生理及分子生物学特点的靶向治疗也支持这一观点，同样，对这些潜在的治疗靶点进行有效的干预有可能改变ARDS的发病率与结果［11］。

因此，在MODS发生及发展过程中，肺脏是最易受损伤的首位靶器官，ALI和ARDS出现最早，发生率也最高。也就是说ARDS是MOF的一个组成部分。

2 ARDS是MOF原因

现有的证据表明，大多数ARDS患者并非死于不可逆的低氧血症，而是MOF，故提出了机械通气作为ARDS的主要治疗手段本身可以增强炎症反应并加剧ARDS的假设［12-13］。长期的机械通气可以影响到血流动力学的稳定，从而导致MOF的发生：机械通气可以通过增加肺泡-毛细血管的通透性而使炎症反应产生去区隔化（decompartmentalization），并促使损伤从肺脏扩展至远膈器官，最终导致MOF。已有临床及实验研究对这一假设进行了论证，并强调呼吸机相关性肺损伤（VILI）可能在其中起了重要作用。机械通气时产生的跨肺压过高可引起肺泡反复的过度膨胀，已被证实是导致VILI的关键因素，称为气压伤（barotrauma）或容积伤（volutrauma）。除机械性损伤外，VILI也可以增强炎症反应，并促使肺脏炎症介质释放入血，引起所谓的生物伤（biotrauma）［14］。