2型糖尿病降糖药物的联合应用

[摘要] 目的 综述2型糖尿病降糖药物的联合应用。方法 查阅国内外相关文献，进行分析、整理和归纳。结果 2型糖尿病降糖药物联用的优势与疗效是显著的，不同的联用方案给不同的病人带来益处。结论 合理的联合用药不仅有好的疗效、少的不良反应，同时可延缓糖尿病的病理改变，减少病人的费用支出。

中图分类号：R587.1 文献标识码：B 文章编号：1004-7484（2011）06-0121-03

目前，口服降糖药包括：促胰岛素分泌的药物磺酰脲类和格列奈类，胰岛素增敏剂双胍类药物和噻唑烷二酮类药物，抑制葡萄糖吸收的药物即α-葡萄糖苷酶抑制剂。不同的口服降糖药通过不同的途径来达到降糖的作用。近几年，治疗2型糖尿病的口服降糖药不断增加。另一类就是胰岛素，胰岛素一直以注射剂的形式用于临床，最近可吸入的胰岛素制剂也已面世，其他的使用形式还在研究之中。2型糖尿病应针对病情，准确选择降糖药，初诊患者可单一用药，一旦疗效欠佳，即可联合用药，下面笔者就2型糖尿病的联合用药综述如下。

1 降糖药的分类

1.1 促胰岛素分泌的药物

1.1.1磺酰脲类药物（SU）

磺酰脲类药物的作用机制是通过和胰岛β细胞膜上的磺酰脲类受体结合而发挥作用。当两者结合，关闭ATP敏感的钾离子通道，抑制钾离子外流，导致细胞膜去极化，钙离子通道开放，钙离子内流，从而促使胰岛素释放产生降糖作用。此类药物使胰岛素分泌增加，但不增加胰岛素的合成。因此，只适用于胰岛β细胞功能未完全丧失的患者。

磺酰脲类药物是最古老的口服降糖药，现已发展到第三代，目前仍然是临床上2型糖尿病的一线用药。第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，临床上已基本不用。第二代：格列苯脲，格列吡嗪，格列喹酮，格列齐特，是目前临床治疗糖尿病的主力军。第三代：格列美脲。

主要用于轻中度2型糖尿病患者，尤其是偏瘦的以胰岛素分泌不足较明显的患者，首次空腹血糖（FPG）超过11.1mmol/L者可首选磺酰脲类药物。不良反应为低血糖、继发性失效和体重增加。

1.1.2 非磺酰脲类胰岛素促泌剂―格列奈类

此类药物又称餐时血糖调节剂，与磺酰脲类一样均抑制钾离子―ATP起作用，不同之处在于：①和β细胞结合的部位不同；②对β细胞引发的直接吞吐无作用。此类药物有效控制餐后血糖（PPG），目前用于临床的有瑞格列奈和那格列奈。主要用于饮食和运动不能控制的高血糖的2型糖尿病。不良反应有胃肠道反应，皮肤不适等过敏反应。

1.2 胰岛素增敏剂

1.2.1双胍类降糖药物 (BG)

双胍类降糖药物主要通过抑制肠壁细胞吸收葡萄糖，促进外周组织无氧糖酵解，增加对葡萄糖的摄取和利用，促进胰岛素与胰岛素受体结合，降低血浆中胰高血糖素水平，并不通过刺激β细胞使胰岛素增加，故有利于缓解高胰岛素血症。二甲双胍是临床应用最广的双胍类药物，降糖作用比磺酰脲类的格列苯脲和格列吡嗪弱。但无低血糖反应，对肥胖患者均有效，是2型糖尿病肥胖患者的首选药，并对合并高血脂、高血压及高INS血症者尤为适用。二甲双胍的常见不良反应为胃肠道反应，表现为口苦、金属味、厌食、恶心、呕吐、腹泻等，进餐中服药由小剂量开始可减轻之。偶有过敏反应，表现为皮肤红斑、荨麻疹等，最严重的不良反应为诱发乳酸性酸中毒但发生率并不高，若患者出现酮体阳性，应立即停药改用其他药物。

1.2.2 噻唑烷二酮类药物（TZD）

此类药物主要作用于各种胰岛素作用的靶细胞，使脂肪组织葡萄糖氧化增加，肌肉组织对葡萄糖的提取和利用增加，肝糖输出减少，对胰岛素分泌无直接刺激，不增加体重，并可使外周胰岛素水平降低，主要用于胰岛素抵抗的2型糖尿病，可以作为一线用药和基础用药。面世的有曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮，其中曲格列酮由于肝毒性，已经停用。此类药物不良反应少，偶可引起肝功能损害，因可引起钠水潴留，对未控制的充血性心力衰竭和高血压将有不利影响。

1.3 抑制葡萄糖吸收的药物

α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGIS）：此类药物通过竞争性抑制肠道刷状近腔上皮细胞内的葡萄糖苷酶而延缓碳水化合物的消化，延缓其吸收而降低餐后血糖。可作为轻、中度2型糖尿病的首选药物，对轻度肝脏损害、心脑血管并发症和老年人比较安全。单独应用于初发者、超重尤其是餐后血糖明显增高者。目前用于临床的有阿卡波糖和伏格列波糖、米格列醇。主要不良反应为腹胀、纳减、肝脏损害。

1.4 胰岛素

为保护胰岛β细胞功能，近来2型糖尿病胰岛素治疗越来越受到重视。UKPDS研究表明，为维持血糖控制，发现6年的患者50%需要胰岛素治疗。且认为胰岛素在2型糖尿病应用并不增加大血管病变的发生率和死亡率。因此，对于病程长，有多种并发症，胰岛素分泌严重不足，已用多种较大剂量的口服降糖药而血糖仍未达标者应及早使用胰岛素。而新诊的2型糖尿病患者FPG＞16mmol/L，症状明显或并有酮症，均需应用胰岛素和口服药的联合治疗，部分患者经一阶段胰岛素控制血糖后，β细胞功能有所恢复，仍可改用口服药。

2 联合用药

糖尿病用药要求严格控制空腹血糖和餐后血糖，以求减低IR或防止和延缓β细胞功能衰竭，减少毒副反应。要达到上述目的，往往需要联合用药。一般情况下，初诊病人可单一用药，但一旦疗效欠佳，即可联合使用不同机制和促使FPG和PPG均得到良好控制的药物，可二联或三联，但不提倡联合应用相同机制的降糖药。因为同类药物联用, 可能会引起彼此间竞争性抑制, 结果是增加了副作用而不是加强降糖效果, 反而给健康带来损害。如磺酰脲类和格列奈类都属于胰岛素促泌剂, 促泌剂易发生低血糖, 因此这两种药物合用时低血糖的发生率显著增加,故应避免这两种药物合用。如噻唑烷二酮类最主要的不良反应是水钠潴留, 而胰岛素也可能导致水肿, 因此这两种药物合用治疗胰岛素抵抗时需密切注意。对老年人、有基础疾病患者,在联合用药时应更加谨慎, 避免加重肝、肾以及原有疾病的负担。α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖,是一种假四糖, 通过抑制小肠上段的α-葡萄糖苷酶, 延缓碳水化合物的吸收, 从而降低血糖。由于仅1 %～2 %吸收入血, 不良反应轻微,对肝肾影响小,可与其它降糖药联合应用。

2.1 磺酰脲类＋双胍类

磺酰脲类和二甲双胍的联用是最常用的方法，针对2型糖尿病的发病机制，即胰岛素分泌功能异常和胰岛素抵抗。非肥胖的患者联合应用双胍类药物，可增强胰岛素作用靶组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肝糖元的分解及糖异生，提高胰岛素的敏感性，抵消磺酰脲类药物增重的作用。而肥胖者单用双胍类药物血糖控制不佳也可联用磺酰脲类药物。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低1.7%，空腹血糖降低约3.5mmol/L。常用于2型糖尿病和继发性Su失效的患者，但要注意低血糖和肾功能，尤其是老年人，如PPG仍高，可加用α―葡萄糖苷酶抑制剂。目前，二甲双胍与格列苯脲和二甲双胍与格列吡嗪的混合制剂已用于临床，患者依从性良好。

2.2 磺酰脲类＋噻唑烷二酮类

磺酰脲类长期应用往往会导致药物的继发失效，一般报道每年发生率5%―10%，这可能是由于该药持续地刺激后者可增加胰岛素的敏感性，减少内源性胰岛素的需要量。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低0.7%~1.8%，空腹血糖降低约2.8～3.3mmol/L。但明显增加体重以及LDL―C浓度。适应于2型糖尿病尤其是伴有IR和β细胞功能受损不明显的病人，一方面促进胰岛素的分泌，一方面增加胰岛素的敏感性，提高磺酰脲类敏感性。

2.3 磺酰脲类＋α-葡萄糖苷酶抑制剂

磺酰脲类主要降低空腹血糖，α-葡萄糖苷酶抑制剂降低餐后血糖。当单用磺酰脲类药物不能有效控制餐后血糖时，应考虑加用AGIS，使餐后血糖高峰降低及延迟。由于该药能维持抑制餐后高血糖而降低胰岛素的需要量，故可减少联用的磺酰脲类药物剂量，且该药不增加体重。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低1.3%，空腹血糖降低约2.2mmol/L。

2.4 磺酰脲类＋格列奈类

常用于2型糖尿病或SU继发失效病人。格列美脲不宜与格列奈类药物合用，因其作用机制相似，合用不能增加疗效，反而会加重胰岛β细胞的负担。

2.5 双胍类＋噻唑烷二酮类

两者均改善胰岛素抵抗，以不同作用靶点及作用机制促使胰岛素敏感组织对葡萄糖的摄取及利用。二甲双胍改善肝胰岛素抵抗，抑制内源性葡萄糖生成。TZD改善骨骼肌胰岛素抵抗，促进葡萄糖摄取及利用，两者作用互补，可改善高胰岛素血症、胰岛素抵抗。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低0.7～0.8%，空腹血糖降低约2.2~3.8 mmol/L。二甲双胍克服TZD增加体重的缺点，并且有利于改善血脂异常，因此适用于肥胖的糖尿病患者。

2.6 双胍类＋α-葡萄糖苷酶抑制剂

二甲双胍抑制肝葡萄糖生成，主要降低空腹血糖，而AGIS主要降低餐后血糖，两者合用，降糖作用相加，此方案比较适用于明显肥胖的糖尿病患者，除了减轻体重，还可改善胰岛素抵抗，但应注意，两者联用可能会加重胃肠道副作用。

2.7 双胍类＋格列奈类

格列奈类因与受体结合及解离迅速，服药后可快速刺激胰岛素分泌，模拟生理性胰岛素急性时相分泌，更有利于餐后血糖控制而低血糖发生率较低，与双胍类药物联用的益处同磺酰脲类，而餐后血糖控制更为理想。

2.8 噻唑烷二酮类＋α-葡萄糖苷酶抑制剂

噻唑烷二酮类可以改善胰岛素抵抗及糖代谢，α-葡萄糖苷酶抑制剂可抑制餐后血糖升高，两者均不刺激胰岛β细胞，对胰岛功能均有保护作用，这两种药物联用适合于以餐后血糖轻度升高为主的早期糖尿病患者。

2.9 磺酰脲类＋双胍类＋α-葡萄糖苷酶抑制剂

常用于病程较长，病情较重，血糖较高又不愿意注射胰岛素的病人。

2.10 吸入型胰岛素与口服降糖药合用

2006年1月，美国食品与药品管理局（FDA）批准了第一个可吸入性的胰岛素制剂，用于治疗1型糖尿病和2型糖尿病。该胰岛素制剂由辉瑞制药公司生产，是一种干粉状的人常规胰岛素，能通过一种可以手握的装置形成气雾剂，在吸气时吸入。对于口服降糖药治疗失败而又不愿意开始胰岛素注射治疗的2型糖尿病患者，吸入型胰岛素能提供与皮下注射胰岛素同样有效的治疗，且无需每日多次注射，当它与口服降糖药合用时，可以完全避免皮下注射胰岛素。

如果两种口服药仍未能使血糖达到治疗目标，可选择下列方法。①加用另一种甚至两种作用机制不同的药物。②维持原治疗方案，加睡前中效胰岛素(NPH)0.1~0.2U/kg。③改用多次胰岛素注射治疗。

糖尿病治疗的最终目的，不仅使血糖水平正常化，还要从根本上纠正代谢紊乱，随着基础理论研究的深入和新药的不断开发，相信不久在糖尿病防治药物的开发上将会有新的突破，从而给临床提供更多更好的治疗药物，使糖尿病患者的生活质量得到进一步提高。

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