早期肾损害时尿中酶类及尿蛋白的改变

【中图分类号】R446.123【文献标识码】A【文章编号】1008-6455（2011）08-0024-03

肾脏是人体的重要排泄器官，也是全身单位组织血流量最多的器官，其血流量相当于心输出量的1/4［1］，肾脏受损所致功能减退将导致机体各个系统功能障碍及器官损害［2］。大量数据显示，肾组织中的酶是尿酶的主要来源，正常情况下，肾小球滤过膜有效滤过孔的半径约为30埃左右，只有分子量小的溶菌酶、微球蛋白、免疫球蛋白轻链［1］和分子量小于4万的血浆蛋白质才可以通过肾小球滤过膜而进入尿中。同时肾小球基膜含有丰富的涎酸蛋白，使其表面形成一负电荷层，血浆中某些蛋白质虽然分子量不大，但带有负电荷，同性相斥，不能滤入尿中，血清白蛋白在血清PH7.42条件下，亦呈负电荷状态，因而也很难通过［1］。此外肾小管对蛋白尿呈无选择性地重吸收［3］，特别是滤液中的小分子量蛋白质几乎全部被吸收，因此，正常尿液内酶及蛋白含量极低。早期肾损害时，在各种致病因素的作用下，肾小球滤过膜或电荷屏障或肾小管发生结构和功能损伤［2］，尿微量蛋白的排泄量明显增加，细胞膜或细胞浆的酶可释放入尿中，使某些尿酶活性明显增高［4］。传统的肾病实验室检测多以尿蛋白、血尿素、肌酐以及肌酐清除率等作为主要指标，然而这些项目难以发现早期肾脏损伤，无法满足临床早期诊断的需要。肾组织学检查虽然比较灵敏，但必须做出损伤性的肾活检，难以普遍推广［5］。相对于尿液留取的无损伤性而言，尿酶谱联合尿微量蛋白的检测更能简便、灵敏的反映出肾脏损害的部位及程度，常作为检测药物毒性、肾移植排异反应及各种肾小管早期损伤诊断的指标。

1 早期肾损害时尿中酶类及尿蛋白的改变

1.1 早期肾小管损害反应肾小管重吸收作用的标记物为肾小管上皮细胞的各种酶（尿酶）和某些低分子量蛋白。

1.1.1 尿酶正常情况下尿中酶的含量很少，肾脏疾病时尿中酶的含量增加。迄今为止尿酶已发现40多种，但最常见的尿酶不外有10几种。它的主要来源分为三个部分：来源于血浆的尿酶ALP、LDH、LAP，来源于肾小管上皮细胞分泌的酶有γ-GT、NAG、AAP等，来源干溶酶体的酶有LYS、GAL［6］。

1.1.1.1 反应肾小管功能损伤的酶

（1） γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl endopetidase，γ-GT）：是细胞内质膜结合酶，是一种含糖量较高的糖蛋白，参与氨基酸向细胞内的转运。γ-GT相对分子质量为9,000～12,000（12），广泛存在于人体各组织中，以肾、肝、胰和脾等组织含量最高［7］，正常人血清γ-GT活性甚低，约为肾脏的1／7000［6］。尿液中的γ-GT主要来源于肾组织，不能被肾小球滤过，主要分布在近端小管和Henle袢的刷状缘［7］，为刷状缘酶，故尿中γ-GT主要由肾小管上皮细胞分泌。当肾小管细胞遭受损伤时，从细胞表面脱落而进入尿中。γ-GT对肾脏局部炎症反应极为敏感，尤其是自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征等引起的肾脏损害，特别是当肾脏病变累及肾小管间质时，尿γ-GT排出明显增加。但当肾局部组织无明显炎症反应时，尿中γ-GT多不增高。

（2） 丙氨酸氨基肽酶（Alanine aminopep-tidase，AAP）：尿AAP存在于尿曲管刷状缘，相对分子质量为230000，因此不能通过肾小球滤过膜［6］。依据其组织来源，AAP同工酶可分为血清AAP、肝AAP、肾AAP和尿AAP四种［8］。当肾小管受到轻微损害，患者的临床症状不明显时，刷状缘表面的AAP即可脱落，使尿中AAP显著增高。尿中AAP活力是肾小管损伤的灵敏指标，与NAG具有相似的敏感性及特异性。多数急、慢性肾病患者尿中AAP活力升高，缓解期恢复正常。因此AAP可作为早期的肾损害指标，同时也可作为肾毒性监测指标，对氨基糖苷类、化疗药物顺铂导致的肾毒性尤为敏感［6］。

（3）尿海藻糖酶（Trehalase, T）：尿T是一种胞外糖蛋白酶，能水解海藻精为两分子的葡萄糖，且具有严格的底物特异性。T位于近端肾小管刷状缘和小肠黏膜。正常人尿中T海藻糖酶只来源于损伤的近端肾小管上皮细胞。当肾小管上皮细胞受损，T吸收受到障碍时，大量的T从尿中排出使尿中T含量明显增高。尿T浓度急剧上升，显示肾小管有高度损伤。尿T可作为较理想的反映近端肾小管损伤的标志物［6］。

1.1.1.2 反应溶酶体的酶

（1）N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG）：NAG广泛存在于肾小管上皮细胞溶酶体中，其中以近端小管含量最高，是一种高分子糖蛋白，相对分子质量约为130,000。因其相对分子质量较大，正常情况下不能被肾小球滤过，故尿液中的NAG值相对较稳定。溶酶体是各种致病因数（如生物毒素、化学毒素、免疫因子及自由基等）容易侵犯的靶位，当其受到侵害时可迅速诱导溶酶体释放［2］，导致尿液中NAG大量增加。此外肾小管缺血、缺氧，溶酶体膜通透性增加，NAG排量增多。肾小球滤过的蛋白被近曲小管上皮细胞重吸收，其亦具有促进溶酶体释放的作用［9］。尿NAG可与肌酐清除率从不同角度反应肾小球的病变程度，肾脏损害越严重，尿NAG升高越多。所以，尿NAG可作为肾小管损伤的一个标志物，并与病变程度相关［2］，测定尿NAG常能发现早期肾毒性损害。若尿NAG持续升高说明病情活动或易复发，当治疗病情好转后，酶活性则下降甚至正常，可以借此观察疗效。

（2） 溶菌酶（Lysozyme，Lys）：Lys 又称胞壁质酶，来自单核细胞和中性粒细胞［6］，是机体内各种吞噬细胞溶酶体产生的一种小分子（相对分子质量为14,000～15,000）蛋白酶，广泛存在于泪液、唾液、血液和肝、肾、脾组织中。Lys分子品质低，易于从肾小球基底膜滤过，随即被近端肾小管上皮细胞重吸收。因此，正常人尿中溶菌酶浓度极低（

（3） 半乳糖苷酶（Galactosidase，GAL）：GAL主要存在于肾实质细胞和近端肾小管内，是一种细胞内溶酶体酶。尿中GAL不受血清GAL影响，当肾组织尤其是肾小管损害时，尿中含量明显上升。尿GAL在活动性肾盂肾炎和活动性肾小球肾炎时中度升高，急性肾小管坏死、肾移植急性排异时显著升高。由于GAL富含于 肾小管新生态溶酶体中，肾损害修复时又可升高。因此可作为监测修复的标志酶［6］。

1.1.1.3 反应代谢的酶

（1）碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）：ALP广泛存在于身体的各种组织中，是膜结合酶，肠上皮、肾小管、成骨细胞、肝脏、胎盘及血细胞中尤为丰富，主要用于肝脏疾病和骨骼疾病的诊断。但特异性低，许多肾脏实质性疾病也可以引起血清ALP和尿ALP升高。正常人尿ALP主要来源于肾小管上皮细胞，当肾小管滤过功能障碍和肾小管上皮细胞损伤时，尿ALP即可增高，主要可作为药物性或毒性肾损害时的早期诊断指标。但ALP是非特异的，只能作为近端肾小管损害的补充标志物［6］。

（2）亮氨酸氨基肽酶（Leucine aminopetidase，LAP）：LAP在人体各组织中广泛存在，分子量约为80,000。由于分子量大，血液中的LAP不能通过肾小球滤过，因此尿中LA P主要来源于肾近端小管。在毒性物质或疾病影响到富含LAP的近端小管时，尿LAP活性最高。肾小球基底膜通透性增高、肾小管上皮细胞损害、药物致中毒性肾损害和肾肿瘤时LAP增高。肿瘤治疗后，尿LAP增高提示肿瘤复发［6］。

1.1.2 尿低分子量蛋白

1.1.2.1 α1-微球蛋白（α1-microglobulin，α1-MG）：α1-MG是70年代初由Ekstrom首先从镉中毒患者的尿液中分离、提纯的，是由167个氨基酸残基组成的分子量为33000的小分子糖蛋白，主要由淋巴细胞和肝细胞所产生。血液中，α1-MG有两种形式存在：游离型和结合型。其中结合型又分为与免疫球蛋IgA结合的复合物及与白蛋白结合的复合物两种。大分子结合型α1-MG不能通过肾小球滤过膜，正常人在尿液中可检出少量结合型α1-MG。游离型α1-MG能自由通过肾小球滤过膜，在近曲小管几乎全部被重吸收并分解代谢，当肾小管功能受损时，尿中α1-MG水平即呈增高趋势，即使肾小球滤过率轻度下降，肌酐清除率正常时，尿α1-MG已明显升高，故α1-MG是肾近曲小管损伤的标志性蛋白［9］ ［10］。

众多研究表明， 血α1-MG与肌酐呈正相关，与肌酐清除率呈负相关。当肌酐清除率≥70ml/min时，血α1-MG已有升高， 而肌酐、β2-MG却在正常范围，这表明血α1-MG比β2-MG能更早期的反映肾小球滤过功能受损。这可能是α1-MG分子量比β2-MG大，更易受肾小球滤过膜的影响。当肾小管受损时，由于肾小管对α1-MG的重吸收障碍先于β2-MG，故尿中α1-MG首先增加，且因其不受尿液酸碱度的影响， 与其它低分子量蛋白相比，β2-MG是较好的反映肾小管受损的早期灵敏指标［9］。

1.1.2.2 β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）：β2-MG是1968年首先由瑞典化学家berggardll［11］从肾小管病变患者的尿中分离获得。β2-MG是细胞膜上完整人类白细胞抗原 A系统（HLA）分子的一部分。是由100个氨基酸残基组成的相对分子质量为11,800的单链多肽低分子蛋白，随细胞代谢而脱落至体液并广泛存在于血液、尿液和其它体液中［12］，在淋巴细胞和单核细胞尤为丰富。肝脏是合成β2-MG的主要器官，在正常生理条件下，体内β2-MG的含量甚微。血液中β2-MG浓度为1―2mol／m1，大约占血浆蛋白总量的1／50000。且体内产生速度恒定，不受年龄、性别、机体肌肉组织多少的影响。由于其分子量小，β2-MG可自由通过肾小球滤过膜，滤过的β2-MG 99.9%在近端小管被重吸收，并在肾小管经溶酶体完全降解为氨基酸，而不被肾小管分泌［13］，因此经肾小球滤过的β2-MG不再返流入血，正常人尿中β2-MG含量甚微，浓度＜0.2mg/L［14］。但尿液中β2-MG不很稳定，酸性尿尤其是在PH＜5.2以下极易分解［13］ ［15］。β2-MG含量增高是由于近端小管刷状缘膜蛋白摄取过程受干扰或溶酶体蛋白分解代谢减少的缘故［9］ ［16］，反映肾小管重吸收降低，表明肾脏有不同程度损害。测定β2-MG目前已被公认为测定肾小球滤过功能和近端肾小管重吸收功能的非常敏感和特异的指标［10］ ［17］。

1.1.2.3 视黄醇结合蛋白（retinol binding protein，RBP）：RBP是由一条183个氨基酸残基组成的多肽链及少部分糖类组成，不含中性糖和氨基己糖，相对分子质量为21000，沉降系数为3s，等电点PH 4.4～4.8，半衰期为3～12h。主要由肝细胞的粗面内质网合成，穿过滑面内质网到达高尔基复合体表面，在肝内与视黄醇1:1结合后释放入血［18］。体内90%的RBP与视黄醇结合，形成视黄醇一RBP复合物，10%未结合的RBP可自由从肾小球滤过而进入原尿。原尿中的RBP约99.98%在肾近曲小管被重吸收而分解代谢［19］。所以在正常情况下，尿中RBP含量甚微，但当肾小球滤过膜和（或） 肾小管功能受损时，尿中RBP可明显升高，且RBP本身具有较好的稳定性，生成量相对恒定，故在尿中的排泄量可作为肾小管功能受损的一个灵敏指标［9］。

有数据显示，当尿PH5.5时，β2-MG开始迅速分解。PH5.0、温度37℃，温浴2h后有80%的β2-MG分解，RBP在PH4.5时仍稳定， 而当PH4、温度为4℃和20℃，48h后，β2-MG分别降70%和90%，而RBP仅分别降解5%和25%， 表明在室温或4℃条件下，尿液RBP稳定性好，是比β2-MG更实用、更可靠的检测肾功能的指针［20］。

1.2 早期肾小球损害

1.2.1 微量蛋白尿（microalbumin, mAlb）：尿mAlb的相对分子品质为69,000，等电点（PI）为4.7，带负电荷，分子直径为36A［9］。mAlb是指尿中蛋白呈亚临床性升高，而尿常规检查蛋白为阴性的一种病理现象，其特征是尿中蛋白浓度为0～300mg／24h，或白蛋白肌酐为0～300mg／gcr，此时尿常规测定尿蛋白为阴性。在正常情况下，血浆相对分子质量

1.2.2 尿转铁蛋白（urine transferring，UTf）。UTf是一种单链糖蛋白，其分子量为76，500，等电点（PI）为5.5，带负电荷。在正常情况下，绝大多数的UTf同mAlb一样由于分子质量较大不能通过肾小球滤过膜［23］。但由于UTf的等电点较mAlb高一个单位，所带负电荷较mAlb少，故它对电荷屏障更为敏感更容易通过肾小球负电荷屏障。同时，它受非酶促糖基化作用的影响较小，故其电荷改变不大。所以，认为UTf是比mAlb更早更敏感地反映肾小球滤过膜损伤的标志性蛋白［22］，广泛地应用于各种肾病的早期诊断与治疗监测，以及早期肾损伤的筛查和疗效评估。

2 尿酶及尿蛋白的报告方式和影响因素［24］

尿酶、尿微量蛋白作为肾损伤的早期诊断与监测指标，具有重要的临床价值。由于尿液标本的复杂性，检测过程中尿标本的留取和报告方式并不统一。

尿酶、尿微量蛋白常见的报告方式有以下5种：①24h留尿法：是公认的尿标记物检测方法的“金标准”，但由于操作繁琐，实际应用率并不高。②肌酐矫正法：该法简便、易行，在国内外文献中使用率最高，但易受尿肌酐排泄量的影响，无法替代24h留尿法。③一次性晨尿法：优点：留取方便，时间较固定，不受白天尿流影响；缺点：受夜间尿流和膀胱储留时间影响。④定时留尿法：尿酶、尿微量蛋白活性受尿流影响波动很大，该法与24h留尿法有良好的相关性，测定结果较为可靠。⑤酶清除率法：相对误差较大，适用范围较小，多用于淀粉酶的检测。

尿酶、尿微量蛋白报告方式常见的影响因素：①性别、年龄及体重等因素：尿液形成过程个体差异性很大，如尿NAG的排除率从儿童到成人，随年龄增长而增高。②尿液留取时间：某些尿酶、尿微量蛋白昼夜节律变化很大，不同时间排泄量也不同。③尿液标本的保存环境：保存温度、时间的不同均会影响尿酶、尿微量蛋白的活性。④尿渗透压、PH值：尿液渗透压变化会造成尿液成分浓度差异，尿液PH值过酸或过碱均可影响甚至使尿酶失活。此外亦不排除某些试剂灵敏度低、操作繁琐、稳定性差等因素，造成尿酶、尿微量蛋白结果的准确性直接受到影响。

24h留尿法是尿酶、尿微量蛋白报告方式的金标准，其他方法也有其实用性。选择规范、统一的报告方式和测定方法，并排除所有可能的影响因素，才能提高尿酶、尿微量蛋白的临床应用价值。

3 临床应用

尿酶、尿微量蛋白作为肾损伤的早期诊断与监测指标，具有重要的临床价值。同时，尿酶、尿微量蛋白的检测具有取材容易、无损伤等优点，亦可以提高其在临床和科研中的诊断价值［24］。长期以来， 临床上常以血清尿素氮和肌酐作为肾损害的检测指标，但血清尿素氮和肌酐主要反映肾小球滤过功能，而大多数疾病或药物尤其是抗肿瘤药物对肾小管的损伤更为明显，当影响肾小球滤过功能时，说明肾功能损害已较为严重［25］。故通过检测尿酶和尿微量蛋白的变化，可以更早的发现肾脏的早期损害，灵敏的反映出肾脏损害的部位和程度，并可作为判断疗效和检测预后的指标。

肾组织中的酶是尿酶的主要来源，一旦肾脏发生病变时，肾小球通透性增加，肾小管重吸收能力下降，即可导致肾组织中的酶在尿中出现。尿酶至80年代开始广泛研究以来，就被认为是敏感的肾脏损伤指标［26］。虽然大多数尿酶敏感性均较强，但敏感程度上仍存在一定的差异，在发现的数十种尿酶中，NAG作为早期肾损伤的敏感指标，已得到广泛肯定。尿中NAG升高往往提示肾小管受损，尿中γ-GT活性升高则提示肾实质损伤。尿中ALP做为肾损伤的指标特异性有限，但同其它酶类联合测定也可反应肾损伤程度。尿中mAlb则被视为潜在性肾损伤的预报指标［27］。有研究发现，NAG的敏感性最强，γ-GT次之，AKP最弱，LAP略高于AKP。但敏感性越强，也越容易受非肾小管源性的尿酶增高的影响。由于不同的酶在肾小管的分布有所不同，即使同一肾小管节段存在多种酶但在数量上也可能存在差异。因此不同疾病或不同原因引起的肾小管损伤，可以出现不同的尿酶谱。临床上常用的尿小分子蛋白如β2-MG、RBP、α1-MG等测定，也被作为肾小管损害的指标，反映肾小管的损害。尿中这些小分子蛋白的排出增多。主要是由于肾小管的重吸收功能下降所致，当肾小管毒性损害终止或因治疗使肾小管损伤得以缓解，肾小管重吸收功能的低下还会持续，尿小分子蛋白的排出量依然增高。而尿酶多为肾小管细胞受损后，细胞表面的酶脱落而至尿中排出，这种细胞表面的酶的脱落随肾小管损害发生立即出现，而一旦损害终止也立即停止。因此，尿酶的检测特别适用于肾小管损害的早期诊断，而且通过跟踪检测，可以作为监测毒性损害是否终止、治疗是否有效的指标［28］。

尿酶、尿微量蛋白标志物多应用于各种原因所致早期肾小球、肾小管损伤，如肾癌的辅助诊断、肾衰的预后判断、糖尿病肾病的早期诊断、肾移植排异反应的早期预测、职业性肾损害、药物性肾损害以及结缔组织病、系统性红斑狼疮等其他疾病所致的肾损害［29］。但在肾脏疾病中晚期出现肾小球、肾小管的严重损害，疾病转归已不可逆，此时监测尿酶、尿微量蛋白临床意义不大［24］。

近年来，由于临床药物的广泛应用，药物导致的化学性肾损害已日益受到关注。肾脏受药物毒性副作用的损伤机理是多种多样的，损伤程度从生化异常、形态改变直至细胞死亡。目前具有肾毒性的药物有640余种，其中最常见、最主要的有①氨基糖甙类：主要在近曲小管细胞分泌，积聚在溶酶体中，形成髓样小体而影响近曲小管功能。②青霉素类：可导致Ⅱ型变态反应，使抗原抗体复合物在毛细血管壁沉着，造成急性间质性肾炎。而非甾体类抗炎药和镇痛药在大剂量长期服用时都可以导致急性肾功能不全或急性肾小管坏死。此外，一些利尿剂、抗感染药、抗肿瘤药、免疫抑制药和一些造影剂等也都有一定的肾毒性。目前，业已证明尿酶的损伤性变化往往与化学物的摄入剂量及肾组织损伤程度有密切关系［30］。因此可以利用尿酶、尿微量蛋白作为验证新化合物的肾毒性检定指标，用于用药期间对肾脏功能的监测，及时调整药物剂量，以达到减缓肾衰发展速度或者避免肾衰的目的。

肾脏的潜在性损伤，过去用常规检查是难以发现的，尿酶及尿微量蛋白的测定使这个难题得以解决［28］。它具有简单快速、采样方便、无创伤性等优点，对于肾病的早期诊断、早期治疗、改善预后有着重要的应用价值。监测尿中酶及微量蛋白活性的变化情况，可以对肾组织损伤部位及损伤程度进行分析，对于了解疗效及病情发展、判断预后都有极其重要的意义。

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