浅谈抗CD20单抗在滤泡性淋巴瘤中的临床应用

中图分类号：R733.4文献标识码：B文章编号：1005-0515（2011）12-065-02

滤泡性淋巴瘤是B细胞淋巴瘤中的一种，由于肿瘤细胞生长速度和疾病进展相对缓慢，与慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，黏膜相关淋巴瘤等归属于惰性淋巴瘤，且发病率在其中占有较大的比例。尽管滤泡性非霍奇金淋巴瘤对诱导治疗反应良好，几乎所有的患者最终均能达到缓解，但仍要面对反复复发的风险，且复发频繁逐渐增加，缓解期逐渐缩短。立妥昔单抗（rituximab美罗华）是一种作用于B细胞表面CD20抗原的嵌合型单克隆抗体，1997年获美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗复发和难治惰性淋巴瘤。国外报道立妥昔单抗单药治疗难治或复发的惰性淋巴瘤总有效率60-70％，立妥昔单抗联合化疗与单独化疗相比提高总有效率，延长治疗反应时间，和无疾病进展生存时间，且不良反应无明显增加[1]。随着药物的应用，立妥昔单抗的耐药问题提上日程，同位素标记的抗CD20单抗钇90替西莫单抗（90Y ibritumonmab tiuxetan，）与碘131托西莫单抗（131I tositumonmab）分别于2002年，2003年批准上市，有研究提示此两种药物治疗难治或复发的惰性淋巴瘤总反应率更高，且可应用于立妥昔单抗耐药的患者。

1 治疗方法的选择

1.1 立妥昔单抗单药治疗

在滤泡和其他惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗中，单药美罗华已被证明是有效的。美罗华最初主要用于治疗复发或对化学治疗药物耐药的低度恶性或滤泡性NHL。1997年，在低度恶性滤泡性NHL的II期研究中，Maloney等[2]报道，采用美罗华剂量为375mg/m2，每周1次，共4次，单药输注的方案治疗了37例低度恶性淋巴瘤患者，在意图治疗的病例组中，有效率46%，其中8%为完全缓解（CR），38%为部分缓解(PR)，在可评估的34例中，有效率50%，其中CR率为9%，肿瘤对治疗反应所需的中位时间为2个月，中位缓解时间为10.2个月（其中5例接近20个月）。Hainsworth等[3]采用相同方案以多次给药的方法，观察39例美罗华治疗的低度恶性淋巴瘤病人，13例病人取得部分缓解，首程治疗有效率为54％，该13例病人6个月后再行第2程治疗，有效率为64％，其中完全缓解率为15％。III期临床试验中，美国和加拿大的一项研究显示[4]：166 例患者接受美罗华正规治疗，在可评估患者中有效率为50％，开始缓解中位时间为50日，疾病无进展中位时间为12.7个月，缓解持续中位时间为11个月，87％患者的肿瘤体积较治疗前减小，既往曾接受自身骨髓移植或外周血造血干细胞移植的患者的缓解率较高(78％)。Solal-Celigny，Colombat[5]等人分别对若干例滤泡型NHL采用美罗华一线治疗进行了临床试验，得出了相似的结论，总有效率分别为73％和74％，完全缓解率分别为28%和33%。

1.2 立妥昔单抗联合治疗

联合治疗，包括化疗，干扰素α-2a, 白细胞介素－12, 粒细胞集落刺激因子等成为提高美罗华疗效的一种方法。

1.2.1 化学治疗

常用联合化疗方案包括CHOP、CVP、FM、FCM等。一项多中心、开放性、单组临床研究[6]评估了美罗华与CHOP方案( 环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)化学治疗联合治疗低度恶性或滤泡型B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的安全性和疗效。40例患者的组织学类型中，97%为低度恶性，3%为中度恶性，在21周内接受美罗华联合6个疗程的CHOP方案治疗，美罗华每周375mg/m2，在每次化学治疗前或后输注。患者的缓解率为95%，其中CR55%，持续缓解的中位时间达10.9个月，疾病中位无进展时间为13个月。该研究认为美罗华联合短程化学治疗可作为滤泡性非霍奇金淋巴瘤的一线治疗方案。322 例初治滤泡性淋巴瘤患者参加的随机多中心研究[7]比较了R-CVP 和CVP（环磷酰胺，长春新碱，泼尼松）的疗效,结果显示两组总有效率分别为81%和57%, 完全缓解率分别为41%和10%,中位无进展时间分别为26个月和7个月。Forstpointner等[8]报道FCM方案加用美罗华治疗难治或复发性滤泡性淋巴瘤或套细胞淋巴瘤患者,总有效率由58%提高至79%,CR率由13%提高至33%。本研究可评价疗效的30例患者的OR率为93.3%,CR率为60%,22 例初治患者的OR 率95.4%,CR率为66.7%，18例滤泡性淋巴瘤患者的OR率88.9%, CR率66.7%,显示了含美罗华方案治疗惰性淋巴瘤的良好疗效。Hiddemann 等[9]比较FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌) 加或不加美罗华治疗复发或难治性滤泡淋巴瘤或套细胞淋巴瘤,亦得出相似结论 ,联合美罗华治疗CR率增加至36%。Zinzani等[10]比较了CHOP方案与FM（氟达拉滨、米托蒽醌）方案分别为美罗华联合治疗低度恶性NHL的疗效，结果FM方案有效率93％，包括CR率66％，CHOP方案有效率为92％，其中CR率41％。应用美罗华后FM与CHOP方案的分子缓解率分别为61％和41％，二组疗效相似。此外,Magni等[11]利用美罗华联合高剂量化疗治疗套细胞或滤泡型淋巴瘤的研究表明,该药能净化骨髓干细胞制品的肿瘤细胞,CD34+细胞阴性率显著高于单纯化疗组，93.33%的病人获得完全缓解,故认为美罗华可作为低度恶性Ｂ细胞淋巴瘤化学免疫的治疗用药。

1.2.2 干扰素α-2a, 白细胞介素－12, 粒细胞集落刺激因子

Davis TA 等[12]报道38个复发或难治的低度恶性淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤患者接受美罗华标准方案加干扰素α－2a方案治疗12周，反应持续时间较美罗华单治组延长，为22.3个月，中位缓解时间为25.2个月。由Ansell SM报道[13]的白细胞介素－12联合美罗华治疗43例B细胞淋巴瘤，美罗华375mg/m2静注，每周一次，连用4周；白介素-12皮下注射，每周2次，由30ng/Kg开始，增至500ng/Kg。29例（69％）达目标反应，多发生于白介素-12剂量为300ng/Kg或更大时。资料支持IL-12与美罗华联合应用，能增加美罗华所致的免疫介导细胞溶解。此外，有报道一项20例复发病历的单项研究中，联合美罗华与粒细胞集落刺激因子可使治疗反应期比单用美罗华延长。

1.3 立妥昔单抗维持治疗

单克隆抗体单药应用或与化疗联合应用显著提高了惰性淋巴瘤治疗的总体反应率、完全缓解率、疾病无进展生存率和延长缓解持续时间。但是,疾病复发仍是影响惰性淋巴瘤患者长期生存的一个主要问题,也是目前治疗研究的热点。肿瘤残留病灶的存在是导致疾病复发的根源，迫切需要一种有效的治疗方法来根除这些细胞或延缓残存细胞的进展，一种方法是通过高剂量放化疗和自体干细胞移植的方法尽可能的根除肿瘤细胞，几个随机试验显示无论是对于复发或初治的淋巴瘤患者来说，此方法在延长无病生存期上优于化疗，但毒副作用大，价格昂贵是主要问题。与此种方法不同的是，维持治疗通过间隔一段时间采用常规剂量给药，阻止肿瘤细胞再生，即使肿瘤细胞并未被完全消灭，亦可通过长期给药的方式达到缓解。利妥昔单抗维持治疗方案为375mg/m 2，每三个月一次，连续应用2年。在268个可评估的患者中，维持治疗组1年，3年无疾病进展率分别为80.2％，67.7％，观察组分别为54.9％，31.2％。最近此项研究的更新结果表明，中位无疾病进展时间在维持治疗组与观察组分别为51.6个月和15个月，有显著差异。这种显著的优势在单独化疗后的患者中同样有所体现。两组三年的总生存率分别为85％和77％，差异并不显著，考虑与随访时间不足有关。随着随访时间的延长，可能会提供更多关于总的生存率方面的数据。多项试验表明维持治疗对于减少肿瘤复发，延长中位无疾病进展时间有肯定的作用，但仍存在数个问题，包括最佳方案的确定，维持治疗的持续时间等等。

2 同位素结合型CD20单抗

钇90替西莫单抗（Zevalin）适用于治疗复发或难治性低度恶性、滤泡性以及转移性B细胞非霍奇金淋巴瘤，包括利妥昔单抗治疗效果不佳的滤泡性非霍奇金淋巴瘤。一项随机多中心对照研究的143例患者，分别为复发性或难治性低度或滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者，或为转移性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，研究比较了替西莫单抗与利妥昔单抗对患者的治疗效果。其中替西莫单抗组患者73例，利妥昔单抗组70例。替西莫单抗组总效率为80％，中位疗效持续时间为13.9个月，中位疾病进展时间为11.2个月，立妥昔单抗组有效率为56％，中位疗效持续时间为11.8个月，中位疾病进展时间为10.1个月。虽然在中位疗效持续时间，中位疾病进展时间上无显著差异，但替西莫总有效率明显提高。碘131托西莫单抗（Bexxar）适应证同Zevalin，总反应率为65％，CR率为20％，中位缓解期为6.5个月。初治患者的总反应率高达95％，CR率为75％，5年无疾病进展时间率为62.3％。由于131I的半衰期较长，故与Zevalin比较，治疗后骨髓抑制程度强，抑制持续时间长，同时其释放的射线穿透力强，患者用药后需短期隔离。

美罗华于1997年首先在美国被批准用于治疗低度恶性或滤泡性复发或难治的CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。1998年在所有欧洲国家核准用于治疗III/IV期滤泡性化疗耐药或复发（大于或等于2次复发）的非霍奇金淋巴瘤。该药自应用以来，大量病人获益，过去的几年已进行了大量临床研究，目前关于美罗华在滤泡性淋巴瘤等惰性淋巴瘤应用的问题主要集中在寻找可预测美罗华敏感性的指标,选择美罗华最佳治疗时机，或寻求最佳的联合治疗手段，如最适宜的化疗方案，细胞因子或不同的单克隆抗体等,这些需要有关美罗华在临床应用的经验积累和进一步的随机对照临床研究结果来回答。同位素标记的单抗提高了单抗的治疗效果，但骨髓抑制重，适合于美罗华治疗失败或治疗后复发的患者。总之，单抗治疗的潜能较大，为我们提供了崭新的治疗空间。

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