中药的转化医学论述

有些如胃炎、胃及十二指肠溃疡、慢性肠炎等胃肠疾病，由于服用散剂可直接黏附于病变部位，有利于药物被吸收而提高疗效;如运用白及散剂治疗57例上消化道出血患者，用凝血酶作对照，其止血效果与凝血酶相似，而止血时间快于凝血酶，且对全身凝血功能无影响［12］。相同的方药制成散剂和汤剂，如银翘散与银翘汤、五苓散与五苓汤等，其有效成分是不一样的，疗效也有所不同，但究竟存在何种差异，临床则少有研究。有效成分不溶或难溶于水，或不耐高温，或剧毒不易掌握用量，或者贵重细料药物适宜于制成散剂。此外，虫类药制成散剂服用，可避免高温水煮对某些有治疗作用蛋白的破坏，增加其作用力度，提高疗效，如通心络胶囊。煎膏剂煎膏剂是药材用水煎煮，去渣浓缩后加炼蜜或糖制成的半固体制剂，又称膏滋。膏滋在防治慢性病、增强免疫力、延年益寿、保健方面具有重要作用，可充分发挥中医药防病治病的优势。如予煎膏剂治疗支气管哮喘，可减少哮喘的发作频率，控制发作时的严重程度［13］。膏滋的质量受诸多因素的影响，包括生产工艺、设备条件、中间体的相对体积质量控制及糖量限度等。由于膏滋含糖量较高，限制了其广泛的应用，故应寻找更加理想的赋形剂、矫味剂取而代之，使这种古老剂型在防病治病中发挥更大的作用。注射液中药注射液是中成药的一类，其多采用“依证随方确认提取有效成分”的配伍理念，临床运用也应遵循辨证论治的用药原则。治疗急症的有效良方安宫牛黄丸，对于神昏谵语、牙关禁闭、不省人事的脑卒中患者，不利于急救，采用现代科学技术将其精制成醒脑静注射液，能发挥原方的药效，并可达到速效的目的。中药注射液在病毒性疾病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病方面具有较好的优势，且价格相对较低。近年来，随着中药注射液应用越来越广泛，其不良反应也频频发生，从“鱼腥草事件”到“刺五加事件”，再到最近的“茵栀黄事件”，以致其安全性遭到了质疑，甚至有人认为应将之列为高风险药物。分析不良反应发生原因，与用药不规范、超剂量使用、误用、不合理联合使用、滴注速度过快、制剂不纯等有关［14］。其次，中药注射液成分复杂，很多成分尚未经过严格的药理学、毒理学评价，将其直接注射到静脉，易引起不良反应。故需改进中药注射液的生产工艺，提高药物纯度和质量标准，减少不良反应的发生，并进行临床安全性再评价，为安全用药打好基础。

制备方法对汤剂质量的影响

以上实验仅选取了中药中的某几味，而且仅对单味中药进行了两种煎法的比较，在复方中不同煎法共煎发生的反应、产生的新物质、对其他中药的质量影响等尚有待进一步研究。温度、压力对有效成分的影响传统煎法，一般是在常压状态下先用武火加热，待沸腾后再用文火加热，煎煮温度没有过多涉及。煎药机，既有常压的，也有加压的，温度要求也有所不同。常压和高压方法制备生脉汤、八珍汤、逍遥汤，其所含成分基本一致，但芍药苷的含量高压煎煮法比常压煎煮法高［16］。浸泡时间、煎煮时间、煎煮温度、煎煮压力4个不同煎煮条件对砂仁挥发油含量影响的研究显示，煎药机制备含砂仁挥发油的汤剂时的最佳条件是将砂仁浸泡20min，然后在正常大气压及105℃下煎煮15min［17］。就饮片煎煮而言，不同煎药方法对中药煎药质量的影响，各方法的指标数据的大小次序为:压力机单煎＞砂锅两煎＞常压机单煎。但当煎药机高温大于100℃、高压大于0.1MPa时，会破坏或降低某些有效成分，如大黄、番泻叶、牵牛子的泻下成分，钩藤的降压成分，促消化药中的酶，以及挥发性成分中一些不稳定成分等［18］。不同制备方法比较按相同加水量、沸腾后提取时间、煎煮次数对黄芩、金银花、黄柏、苦参、肉桂进行提取，以标志性成分作为定量指标，结果在相同时间内，煎药机煎煮中药成分溶出率明显优于传统砂锅［19］。比较煎药机和传统煎法对知母、黄芪、陈皮、山楂、甘草、麦冬、柴胡、桔梗、党参、川芎、麻黄、生地黄、茯苓、灵芝、女贞子、木香、鳖甲、续断、木防己19种具有代表性中药的煎出率，结果煎药机煎出的提取液中总黄酮、多糖、总皂苷、总生物碱、挥发油含量及得膏率比传统煎药方法更高［20］。煎药机对复方的煎煮效果显示，煎药机煎煮的生化汤、黄连解毒汤中浸出物含量高于传统煎法［21-22］。汤剂制备现代化是历史发展的必然需求，煎药机是其一大进步，但仍存在一些问题。如:药材内外溶液的浓度达到平衡时，因渗透压平衡，有效成分不再溶出，因此二煎是否必要;不同压力、不同温度、不同时间、不同药物得膏率及有效成分的比较;先煎、后下等特殊煎法的药物单煎、共煎对汤剂质量的影响;不同制备方法所得的药液质量的临床疗效验证等。

中药量-时-效关系

清•徐大椿曰:“用药如用兵。”临证处方，需缜密思考，抓住疾病的主要矛盾，综合多方面因素辨证施治，合理组方，以使配伍严谨，药量合适，安全有效。剂量———中药配伍的基础日本学者有“汉方不传之秘在剂量上”之说。在辨证论治原则的指导下，剂量增加或减少不仅可改变方剂功效，也可使临床疗效发生变化，这在仲景方中体现得淋漓尽致。如小承气汤、厚朴三物汤和厚朴大黄汤3个方子同用厚朴、大黄、枳实3种药物，因各药在方中剂量不同而方名不同，作用也不同，主治亦有差别。研究显示，小承气汤泻下作用较强，厚朴三物汤理气效果较好，厚朴大黄汤止咳化痰作用明显［23］。再如桂枝汤、桂枝加桂汤、桂枝加芍药汤，均为改变单味药的剂量而使方剂的功效改变。研究显示，不同剂量的黄芪对补阳还五汤中的芍药苷、阿魏酸含量影响很大(P＜0.05)，为黄芪的合理应用提供了参考［24］。戊己丸经豚鼠离体肠管实验证实增加白芍用量可缩短药物起效时间，为临床应用大量白芍“缓急止痛”提供了依据［25］。而通过高架十字迷宫模型显示，酸枣仁汤从小剂量开始其抗焦虑作用逐渐增强，但达到一定剂量后，抗焦虑效应不再随给药剂量的增加而增加，这与一般化学药物所遵循的量效关系规律不同［26］。配比———中药配伍的核心药物剂量的大小及配比是处方成败的关键所在。影响中药量效关系主要因素有:①正确的药用剂量决定着疗效的成败;②方剂中药物剂量比例对疗效有直接影响;③方剂中药物之间的剂量比例变化直接影响处方的治疗方向;④药物生物活性的高低直接影响药物的剂量大小;⑤中药的双向作用指导着药物剂量的大小［27］。配比是中药配伍的核心，通过配比可达到不同的功效，如枳术汤，枳术比例为2∶1，功效行气消痞，重在祛实兼补虚;枳术丸，枳术比例为1∶2，功效健脾消痞，重在补虚。黄连、吴茱萸按6∶1组成左金丸，具有清泻肝火，降逆止呕之功效，主治肝火犯胃证;而黄连、吴茱萸按1∶6比例则组成治疗脾胃虚寒、呕逆不食的反左金丸，变清热剂为温阳剂。药物相同，配比相反，功效则异。合理的配比可达到事半功倍的效果。不同配比的当归补血汤(黄芪∶当归定为5∶1、1∶1和1∶5)治疗肝纤维化大鼠显示，3种配比均有效，但以经典配比(5∶1)效果最佳［28］。白术、茯苓及白术茯苓汤不同配比对血管活性肠肽(vasoac-tiveintestinalpeptide，VIP)的实验显示，白术茯苓汤1∶1组下调脾气虚大鼠VIP含量优于单味药，表明中药配伍运用的必要性和科学性;白术茯苓汤不同配比对VIP或下调或升高，表明不同配比对方剂功效的影响不仅是量变，甚至是质变［29］。但是，等比不一定等效。时效关系近年来，人们对药物的起效时间、药效维持时间及药效消失时间做了进一步的研究。如邓氏通冠胶囊对改善心肌缺血的时效关系显示，小鼠用药的最佳剂量和最佳给药时间分别是0.5g/kg和灌胃3d，增大剂量和延长用药时间并未进一步提高疗效［30］。不同时效(不同灌药时程和不同采血时间的含药血清药效)和量效(不同血清添加量的含药血清药效)关系研究表明，最佳采血时间与血药达峰浓度密切相关。如采取每日灌药2次，连续10d的给药方法制备含药血清，发现中药组末次给药后1h对海马神经元生长促进作用最明显［31］。观察中药作用随时间变化的发生、发展、衰减能够为临床应用药物选择最佳时机及疗程长短提供实验依据，但临床上对患者究竟应采用多大的剂量、多长的疗程最好，且不良反应最少，尚需大规模的临床试验研究。疗效不稳定制约着中医药的发展，质量控制标准不统一、有效成分不确定是其核心原因，而临床用药不辨证，也是中药疗效不稳定、不良反应频现的关键原因。转化医学是一种新理念，其旨在基础研究与临床医疗之间实现双向转化通道，促使基础研究成果向实际医学应用的快速转化。对于转化医学的理念，其实早在中医学产生的时候，就蕴含着转化的思维。中医学拥有独特的医学体系和丰富的医药资源，通过借鉴现代医学的理念、方法与技术，开展中药转化医学研究，促进中医药发展，从而为人类健康作出更大贡献。

作者：吕仕超 张军平