中药滴丸剂研究现状及发展前景

中图分类号：R944.6　文献标识码：A　文章编号：1006－1533(2009)10－0460－03

中药滴丸剂是在中药丸剂基础上发展起来的一种新剂型，以中医药学理论为基础，汲取现代剂型之所长，并与其它制剂技术相结合，符合现代制剂“三效”(高效、速效、长效)、“三小”(毒性小、反应小、用量小)和“五方便”(生产、运输、使用、携带、保管方便)的方向，故发展非常迅速，成为一种很有前途的中药新剂型。近年来，随着滴丸相关辅料和制备工艺研究的不断深入和发展，滴丸剂这一剂型已得到广泛应用。本文就近年来中药滴丸剂的研究现状及发展前景作一综述。

1　中药滴丸剂及其历史沿革

1.1　中药滴丸剂

系指中药经过加工提取后，与固体基质加热熔融成溶液混悬液或乳浊液，再滴入不相混溶的冷凝剂中，借助表面张力作用使液滴收缩并冷凝成固态而制成的制剂。

1.2　历史沿苹

滴丸的研究始于20世纪50年代。1968年，我国芸香油滴丸的试制成功揭开了中药滴丸临床应用的序幕。1977年，我国药典开始收载滴丸剂型(咳必清滴丸、氯霉素滴丸和度米分滴丸)，使中国药典成为国际上首个收载滴丸剂的国家药典。自1998年复方丹参滴丸通过美国FDA临床研究用药申请后，滴丸剂倍受国内瞩目，2004～2005年间作为新剂型研究开发的滴丸剂就有香草醛滴丸、盐酸普萘洛尔滴丸、丹皮酚滴丸、阿魏酸钠滴丸和水飞蓟素滴丸等。有关研究显示，中药滴丸是一种较理想、有发展前途的剂型。

2　中药滴丸剂原料药物的类型

2.1　原生药材

少数中药由于本身成分较为单一，可直接加入到基质中进行成型。如中药中的冰片主要含左旋龙脑，可以和苏合香脂一起直接加入到聚乙二醇6000中熔融制成苏冰滴丸。

2.2　中药有效成分或有效部位

为了克服滴丸载药量小的缺陷，可采取先将中药经过提取、分离、纯化、浓缩和干燥，获得提取物(包括有效成分或有效部位)，再用该提取物进行滴丸成型工艺研究的方法，如益心酮滴丸中的总黄酮组分。许多中药材中都含有挥发油，且大多数起治疗作用。对此也可采取先提取挥发油，再进行滴丸制备，如冠心丹参滴丸中的降香油。

2.3　中药浸膏

目前，大多数滴丸都是由中药浸膏加适量的基质来制备的。中药浸膏主要采用干浸膏和稠浸膏两种形态，如复方黄芩耳用滴丸和黄连解毒滴丸中分别使用了复方稠浸膏和干浸膏。

3　滴丸剂的种类

3.1　速效、高效滴丸

滴丸是利用熔融法制成固体分散体技术进行制备的。滴丸进入体内后，基质溶解，药物以微细结晶、无定型微粒或分子形式释出，具有溶解快、吸收快、作用快、生物利用度高和疗效好的特点。

3.2　缓释、控释滴丸

缓释是使滴丸中的药物在较长时间内缓慢溶出而达长效；控释是使药物在滴丸中以恒定速度溶出药物，其作用可达数日以上。

3.3　溶液滴丸

片剂所使用的剂、崩解剂多为水不溶性，故通常不能用片剂来配制澄明溶液。而滴丸可用水溶性基质来配制，在水中可崩解为澄明溶液，如洗必泰滴丸可用于饮水消毒。

3.4　包衣滴丸

滴丸剂同片剂、丸剂一样，在需要时可包糖衣、薄膜衣等，如联苯双酯滴丸。

3.5　硬胶囊滴丸

硬胶囊中可装入不同溶出度的滴丸，以组成所需溶出度的缓释滴丸胶囊，如联苯双酯的硬胶囊滴丸。

3.6　栓剂滴丸

同水溶性栓剂一样，滴丸也可使用聚乙二醇等水溶性基质，在腔道中由体液溶解产生作用。滴丸可经直肠吸收而作用于全身，具有生物利用度高、作用快的特点。

3.7　肠溶滴丸

使用在胃液中不溶而在肠液中溶解的基质，如酒石酸锑钾滴丸是用明胶溶液作基质成丸后，再用甲醛溶液处理，使明胶的氨基在胃液中不溶而在肠液中溶解。

3.8　脂质体滴丸

脂质体为混悬液体，经研究用聚乙二醇可制成固体剂型，方法是将十环的脂质体在不断搅拌下加入到熔融的聚乙二醇4000中形成混悬液后冷凝成型。

3.9　干压包衣滴丸

以滴丸为片心，压上其它药物组成的衣层，可融合两种剂型的优点，如：镇咳祛痰的咳必清氯化钾干压包衣片。

4　中药滴丸剂的特点

目前，常用的中药滴丸制剂是将中药的提取物(包括部分难溶性成分)加入到特定的载体(基质或辅料)中，通过熔融法或溶剂一溶融法等固体分散技术制成的一种使药物呈高度分散状态的固体分散物。这种特殊的制备方法和工艺，不仅能增加某些难溶性中药有效成分的溶解度、溶出速度和吸收速率，还能提高有效成分的生物利用度。因此，中药滴丸与传统的中药制剂相比有如下优点。

1)速效、高效作用。以水溶性基质制备的滴丸，溶散时限大多在5～15min，不超过30 min。舌下含服能经口腔黏膜直接吸收人血，起效迅速。以固体分散技术制备的滴丸，符合Noyes－Whitney溶出速度方程de/dt=K・s・c，溶出速度随表面积的增加而增加，能改善药物的溶解性能，加快溶出速度，从而提高机体对药物的生物利用度，使药物发挥高效作用。

2)缓释、长效作用。以脂溶性载体制成的固体分散体的滴丸剂，具有缓释、长效作用。此分散系可以看作溶散扩散或骨架分散系，释放理论与相应的缓释制剂和控释制剂相同，有一级过程、Higuehi过程和零级过程。此种滴丸药物从载体中缓慢释放，维持药物所需浓度，呈长效作用。如雷公藤滴丸用虫蜡和硬脂酸为载体，以固体分散技术制备而成，具肠溶和长效作用。

3)降低毒、副作用。传统中药一般体积较大、服用量大、口味不佳，有些药物对胃肠道有刺激作用。以固体分散技术制成滴丸后，可增加药物有效成分的溶解度、提高吸收率，从而减少剂量，减少对胃肠道的刺激性。与注射剂比较，滴丸剂在一定程度上保留了起效较快、生物利用度高的特点，又可避免注射剂直接人血可能引起的急性毒性和过敏反应。

4)性质稳定、损耗率低。滴丸剂主药在基质中分散均匀，所以溶散时限、含量、外观、重量稳定，药物损耗率低，且制备时间短、温度变化范围小，药物稳定性提高，适用于贵重药、易氧化、易水解和挥发性药品的制备。

5)服用剂量小，贮存、运输、携带、使用方便。中药滴丸剂与其它口服剂型比较，体积小、重量轻，携带、使用更加方便。可口服，也可舌下含服；不受饭前或饭后影响；分剂量使用更为方便，克服了某些药物一次口服半片的不便；也可根据需要制成耳用滴丸、跟用滴丸等供临床选择。临床应用表明，局部应用滴丸药物具有浓度高、不易流失、药效长、用药次数少等特点。

5　中药滴丸的工艺研究及质量评价方法

工艺对中药滴丸的影响较大，如配方、滴制温度及速度、滴管口径、冷凝液的赫度、比重及温度均可影响到滴丸的圆整度、硬度、溶散时间、丸重差异等。因中药滴丸往往

不是单一成分，在工艺研究中多借助正交试验、均匀设计等方法优选最佳工艺，如葛月宾等就用正交试验法进行了银杏叶滴丸的处方和滴制工艺条件的筛选。

药物成分的分散状态(分子、微晶或微粉态)评价是滴丸形成固体分散体质量评价的重要项目。主要方法有：平衡相图法、x射线衍射法、差示扫描量热法、红外光谱测定法、显微镜法或电镜扫描等。此外，也可用溶出度和生物利用度试验结果来评价中药滴丸的质量。

6　中药滴丸剂存在的问题

滴丸剂的研究和产业化面临许多问题，如滴丸载药量小；研制品种多为改剂型或单味药，低水平重复现象严重；基质和冷凝剂品种较少；制备工艺和审评标准没有规范；缺乏具有批量生产能力并符合GMP标准的试验基地；生产设备不成熟、运行不稳定等。

中药要制备滴丸必须精制，富集有效成分或有效部位。这虽然使滴丸成分明确，质量易于控制，但因目前中药有效成分研究，特别是复方配伍变化方面的研究不够深入、全面，给滴丸的研究与生产带来很大的难度。这些问题，严重制约了中药滴丸制剂的研发和生产。

7　发展前景及展望

7.1　在中药滴丸剂中应用新辅料、新技术、新设备

滴丸的研究和发展是与基质和冷凝剂的发展分不开的，并与之相互促进。近年来，随着滴丸品种和数量的增多，基质和冷凝剂的品种也有了一定的发展。常用基质有聚乙二醇、甘油明胶、硬脂酸、虫蜡、氢化油和植物油等，聚氧乙烯单硬脂酸酯(S－40)为聚乙二醇类基质酯化而成，是一独具液面活性的水溶性基质，能够增加水难溶性药物的溶解度，利于药物的吸收。冷凝剂常用液体石蜡、水、乙醇等，但自从苏冰滴丸的改进成形(首次采用甲基硅油作为冷凝剂)获得成功，甲基硅油以其特有的表面张力低、黏度较大、利于滴丸成形和改善滴丸的圆整度等优点，已广泛应用于中药滴丸的研究与生产。新型固体分散体载体泊洛沙姆(Poloxamer)在滴丸中的应用也有报道。另外，异型滴丸机的出现提示，可以通过设备工艺研究，避免采用冷凝剂，从而扩大复方中药滴丸的适用范围，解决目前困扰中药滴丸剂研究和发展的基质与冷凝剂问题。

中药滴丸作为一种新型制剂，其产生与发展是和当代科学技术的进步分不开的。固体分散技术、包衣技术、包合技术、乳化技术、纳米技术等最新技术的发展与应用，必将为滴丸剂的发展提供更为广阔的空间。新辅料、聚合物、新技术的应用，将进一步拓宽滴丸剂的应用范围。

7.2　中药大滴丸将成为中药滴丸剂的发展趋势

为解决丸重在70 mg以下的小滴丸服用粒数多、载药量小的问题，进一步拓宽滴丸技术在中药处方中的应用范围，通过对滴丸成型理论的反复研究和实践，开发出了可滴制70mg以上大规格滴丸剂。中药大滴丸除具备常规滴丸的特点外，还有载药量大、服用粒数少、制成缓释剂可能性大、适应组方范围广(组方药味数可达10味以上)、滴制时可控性高、收率好等优势，既保留了滴丸剂的优势，又克服了常规滴丸剂的不足，符合人们对现代药物制剂的基本要求和日益发展的临床需要。滴丸剂是一种有发展前景的良好剂型，相信一定会有更多的药物可以制成滴丸剂，由此提高中药有效成分的生物利用度和疗效。