关注抗菌药物的心脏毒性

随着抗菌药物在临床上的广泛应用，许多感染性疾病的死亡率大幅度下降。但抗菌药物应用的同时，也引起很多不良反应，其中心脏毒性倍受关注，虽然其发生率不高，但一旦发生可危及生命。抗菌药物的心脏毒性包括室性心律失常、心肌炎、心包炎、心肌病、心脏传导阻滞等［1］。包括尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes,TdP)在内的室性心律失常在心脏毒性中亦比较多见。

1 可引起心脏毒性的抗菌药物种类

1.1 大环内酯类 1984年，McComb等［2］首次报道1例二尖瓣置换术后患者静脉滴注红霉素引起心电图QT间期延长，继之发生TdP。此后，国外文献已连续报道类似ADR。大环内酯类抗生素导致QT间期延长及TdP的能力最大。有报道的药物包括红霉素(静脉滴注或口服)、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素、螺旋霉素、特立霉素等［1］。Milberg等在动物实验中证实，致心律失常能力依次为：红霉素>克拉霉素>阿奇霉素［3］。

1.2 氟喹诺酮类 引起室性心律失常的喹诺酮类药物包括司帕沙星、格帕沙星、诺氟沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星［4］。其中格帕沙星因投放市场后不久即引致7例心脏相关性死亡，因而从市场中撤回。据美国FDA收到的个案报道，诱发TdP的氟喹诺酮类按发生率依次为司帕沙星、格帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等［5］。相对而言，环丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星的TdP发生率低，是心脏毒性较小的氟喹诺酮类抗菌药物。

1.3 抗真菌类药物 唑类抗真菌药酮康唑、氟康唑、伊曲康唑均可诱发QT间期延长及TdP［6,7］。亦有报道烯丙胺类抗真菌药特比奈芬(terbinafine)引致QT间期延长及TdP［6］。

1.4 克林霉素 Gabel报道1例女性患者口服克林霉素后QT间期延长，反复出现TdP及心室颤动［8］。

1.5 其他抗菌药物 有报道1例高龄女性患者口服SMZ-TMP引起QT间期延长及TdP；甲硝唑诱发室性、室上性心动过速者也有报道。林可霉素快速静滴可引起恶性心律失常甚至心脏停搏。头孢呋辛酯可致QT间期延长，但发生率极低(3例/千万张处方)。

2 抗菌药物诱发QT间期延长及TdP的机制

2.1 电生理机制［1，9］ 心肌细胞膜上存在多种离子通道，分别调控内向及外向离子流，在心肌电活动及机械收缩中发挥重要作用。

快速激活的延迟整流钾电流(Ikr)是心室肌动作电位3相中的重要外向电流，它的存在促使动作电位2相(平台相)结束，其通道蛋白质由人类第7对染色体7q35-36位点上的基因HERG表达及调控。某些抗菌药物具有阻滞心肌细胞膜上Ikr的电生理特性，使心肌复极明显延缓，动作电位时间延长，在此基础上导致QT间期延长，诱发早期后除极及其触发活动，导致TdP。由抗菌药物诱发的QT间期延长及TdP绝大多数是这一机制。然而少数情况下如静脉用红霉素，口服左氧氟沙星时，诱发TdP之前，QT间期亦可正常，也不存在能引起TdP的其他原因，其机制未明。

2.2 药物相互作用［9,10］ 两种或两种以上易致TdP的药物合用，可使其不良反应的发生率明显增加。由于这些药物均能不同程度地抑制IKr，合用后更易导致QT间期延长及TdP。这些药物包括：抗心律失常药物(胺碘酮、索他洛尔、奎尼丁、伊布利特、丙吡胺)、酮内酯(泰利霉素)、大环内酯(红霉素、克拉霉素等)、氟喹诺酮(司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星等)、抗精神病药物(吩噻嗪类)、抗抑郁药物、5-羟色胺受体激动药(阿米替林、多拉司琼)等。

研究证明，红霉素、氟康唑和西沙必利同为CYP3A4YA药物代谢酶底物，红霉素、氟康唑可抑制CYP3A4活性而使西沙必利代谢消除减少，血浆浓度上升，引起TdP，严重时可致心源性猝死。单用克拉霉素仅延长QT间期6 ms，加用西沙必利后则延长25 ms。红霉素、克拉霉素与CYP3A4形成复合物作用最强，由此引发的不良反应也最严重，罗红霉素和交沙霉素等次之，最弱者为阿奇霉素。

3 抗菌药物诱发心脏毒性的危险因素

心电图QT间期延长及TdP是抗菌药物最重要的心脏毒性，其产生机制复杂，大多同时存在其他危险因素。以下因素与抗菌药物心脏毒性有关：

3.1 年龄 老年人较年轻人易感。

3.2 性别 女性患者对阻断IKr的药物有较高的敏感性，应用钾通道阻滞药在女性比男性更容易引起TdP，大约2/3的药物引起的TdP发生于女性。这可能是由于离子通道的蛋白质表达及其功能亦受性激素特殊调节所致［9］。在新生儿中不存在性别差异。

3.3 抗菌药物药物剂量 氟喹诺酮类药物诱发的心脏毒性呈剂量相关性，剂量越大，QT间期延长越明显，随后发生TdP的危险性也越大；红霉素诱发的QT间期延长及TdP也呈剂量相关性。

3.4 电解质紊乱 尤其存在低血钾、低血镁时，易诱发QT间期延长。

3.5 罹患疾病 原发性QT延长综合征、各种原因所致的心动过缓、脑损伤，尤其是脑卒中、器质性心脏病，尤其是慢性心力衰竭者，应用氟喹诺酮类、大环内酯类抗菌药物时发生QT间期延长的危险性上升。

3.6 肝肾功能障碍 肝肾功能障碍时，克拉霉素活性代谢产物蓄积，从而出现心脏毒性［11］。

3.7 合用能延长QT间期的其他药物 Ⅰa类(奎尼丁、丙吡胺)、Ⅰc类(普罗帕酮)、Ⅲ类(胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物，某些抗精神病药物、抗组胺药物等与抗菌药物合用时，诱发TdP的危险性增加。

4 预防

对于存在上述危险因素者，在需要使用抗菌药物时，应尽量避免应用大环内酯类、氟喹诺酮类，如必须使用，应行心电监护。

氟喹诺酮类诱发的心脏毒性呈剂量相关性，剂量越大，血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)越大，QT延长越明显，随后发生TdP的危险性越大［12］。红霉素的静脉滴注速度与QT间期延长程度呈正相关，呈浓度依赖性。林可霉素和克林霉素的心脏毒性与给药浓度大、速度过快有一定关系［13］。因此，这些抗菌药物静脉给药时滴速不宜过快，剂量不宜过大。

对于原有QT间期延长的患者应避免使用大环内酯类和氟喹诺酮类抗生素。避免与其他能延长QT的药物同时应用。

5 治疗

一旦发生TdP，应立即停用相关抗菌药物及其他可致QT间期延长的药物。纠正同时存在的电解质紊乱，尤其是低血钾、低血镁、低血氯。发生TdP可试用利多卡因静脉注射，继之静脉滴注维持。心率缓慢时，应用阿托品或异丙肾上腺素提高心率，必要时行临时心脏起搏。当TdP演变为心室颤动时，立即电击除颤。

参考文献

［1］ 邓万俊.抗菌药物的心脏毒性.中国医院药学杂志,2005，25(3):263.

［2］ McComb JM.Campbell NPS，Cleland J.Recurrent tachycardia associated with QT prolongation after mitral valve replacement and its associationwithintravenous administration of erythromycin.Am J Cardiol，1984，54:922.

［3］ Milberg P，Eckardt L，Bruns HJ，et al.Divergent proarrhythmic potential of macrolide antibiotics despote silimlar QT prolongation:fast 3 repolarization prevents early after depolarixation and torsade de pointes.J Pharmacol Exp Ther,2002,303(1):218.

［4］ Tamargo J.Drug-induced torsade de points：from molecular biology to bedside.J Pharmacol,2000,83(1):1.

［5］ Owens RC，Ambrose PG.Torsade de pointes associated with fluoroquinolone.Pharmcotherapy,2002,22(5):663.

［6］ Viskin S.Long QT syndrome and torsade de pointes.Lancet,1999,354:1625.

［7］ Cunha BA.Antibiotic side effects.Med Clin North Am,2001,85(1):149.

［8］ 邓万俊.克林霉素可能引起QT间期延长及心室纤颤.国外医药抗生素分册，1999,20(6):286.

［9］ 柴栋，王睿.氟喹诺酮类抗菌药物所致心肌传导紊乱.中国药物应用与监测,2005,(5):12.

［10］ 张忠鲁.大环内酯类抗生素、林可霉素、克林霉素的不良反应.医师进修杂志,2005,28(11):5.

［11］ Lee KL，Jim MH，Tang SC，et al.QT prolongation andtorsades de pointes associatedwith clarithromycin.Am J Med,1998,104:395.

［12］ 邓万俊.氟喹诺酮类抗生素的心脏毒性.国外医药抗生素分册，2004,25(5):198.

［13］ 杨玉芳,林玲,李梅.常见抗菌药物的心脏毒性.中国医院药学杂志,2007,27(10):1437.