新型吸入皮质激素环索奈德

哮喘是一种慢性气道炎症疾病，以活性T淋巴细胞、嗜酸性细胞和肥大细胞浸润为病理特征。吸入皮质激素因能有效控制气道炎症，改善患者的肺功能并减少疾病症状恶化率，故已被临床公认为持续性哮喘人群的一线和最有效的长期维持疗法用药。环索奈德（ciclesonide/Alvesco）为新的吸入皮质激素，具有新型和优异的药动学性质且临床研究证实其治疗哮喘安全和有效，未来必将广泛用于临床。本文就环索奈德及其临床特点作一简要概述。

1 发展概况

环索奈德的化学名为16α,17α-［［（R）-环己基亚甲基］双（氧代）］-11β-羟基-21-（2-甲基-1-氧代丙氧基）-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，由德国原Altana、现Nycomed制药公司研发，2004年2月在澳大利亚首次获得批准。环索奈德现已在包括欧盟、美洲和大洋洲地区的40多个国家上市，目前在欧盟的获准适应证是用于≥12岁青少年至成人持续性哮喘患者治疗及其症状控制。

环索奈德为氢氟烷溶液压力计量吸入剂，剂量规格有每喷80和160 mcg两种，两种规格制剂均有30、60和120喷包装。环索奈德的推荐剂量方案是一日1次早上或晚间吸入给药160 mcg。待个体症状稳定，环索奈德的维持治疗剂量也可减至一日1次80 mcg。

2 药动学特性

环索奈德属前体药物，只有经吸入到达肺部后通过酯酶作用水解转化为活性代谢物C21-脱异丁酰基环索奈德，才能结合糖皮质激素受体而最终发挥抗炎效应［1］。环索奈德的肺部激活性质、活性形式脱异丁酰基环索奈德具高度受体结合亲和性和高达约99%的血浆蛋白结合率［1］，有助于提高药物的疗效，同时使其全身副反应降至最低。

自吸入时沉积在口咽处吞入和从肺部进入全身循环的游离环索奈德会经肝脏首过代谢被几近完全灭活并随粪便排泄而迅速消除，意味该药治疗非常安全。环索奈德尚具高亲脂性，活性产物能与肺部中的某些脂肪酸形成脂轭合物［1］，均可有效延长药物的肺滞留时间，进而体现出长效特性，临床可一日1次给药。环索奈德具更简便的用药方案和患者依从性改善潜力。

环索奈德的溶液处方亦具独特优势。由于吸入皮质激素的溶液处方允许药物以小至1～2 mcm的微粒存在和供吸入，所以环索奈德给药可达到近52%的每喷肺沉积率［1,2］。更重要的是，吸入的环索奈德能够均匀分布在整个肺部(包括小气道这一哮喘核心病理部位)。

3 临床研究

环索奈德已以各种剂量在哮喘人群中进行了广泛临床试验。其中一项对405例已经吸入皮质激素治疗的疾病稳定成

人哮喘患者的Ⅲ期随机、双盲、开放性、平行组研究证实，使用环索奈德一日1次早或晚给药160 mcg或布地奈德（budesonide）每日2次、每次200 mcg维持治疗12 wk后在各项指标，包括肺功能改善、症状控制和援救药物需求降低等评价方面均等效，同时副反应发生率间亦无显著差异［3］。另一项在欧洲多国多中心进行的为期12 wk、大型、随机、双盲试验还提示，环索奈德一日1次80或320 mcg治疗12～75岁间轻至中度哮喘人群能够显著改善每秒用力呼气量和早晨峰呼气量，且作用不比使用布地奈德每日2次、每次200 mcg所获结果差［4］。研究还发现，3个治疗组受试者的白天和夜间哮喘症状得分及援救药物使用均自基线呈统计学显著性下降，副反应发生率亦相似。但与布地奈德治疗不同，环索奈德未致患者发生显著的尿皮质醇抑制现象。

环索奈德一日1次80或160 mcg治疗12～75岁间持续性哮喘人群的疗效和安全性也已经大型研究证实与丙酸氟替卡松（fluticasone propionate）每日2次、每次88 mcg等效［5］。另一项对529例哮喘患者进行的为期12 wk、多中心、随机、双盲、双伪、平行组研究同样显示，环索奈德一日1次160 mcg治疗所致每秒用力呼气量、用力肺活量和早晨峰呼气量改善及哮喘症状控制和援救药物使用减少等作用都与丙酸氟替卡松每日2次、每次88 mcg相当，两者的安全性和耐受性亦相似［6］。即：环索奈德一日1次160 mcg治疗持续性哮喘及用作这类人群的维持疗法有效，且其疗效和安全性至少与现今最常处方的两个吸入皮质激素布地奈德每日2次、每次200 mcg或丙酸氟替卡松每日2次、每次88 mcg相当。

4 小结和展望

理想的吸入皮质激素必须同时满足最大疗效和最大安全性要求。遗憾的是，虽现有吸入皮质激素治疗哮喘高效且通常安全，但即使目前临床评价最高和最常用的布地奈德和丙酸氟替卡松等药，在高剂量或长期治疗时也存在一定的皮质醇抑制效应，故存在儿童和青少年人群用药生长受抑的潜在担忧。相比之下，环索奈德因具肺部激活及其活性形式脱异丁酰基环索奈德高约99%的血浆蛋白结合率和在所有吸入皮质激素中最高的系统廓清率（228 L/h）等药动学特性，所以在研究中表现出以1 280 mcg甚至是获准剂量10倍（1 600 mcg）的日剂量用药亦无可予检测的下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用［1,7］，安全性极好。脱异丁酰基环索奈德对糖皮质激素受体的结合亲和性接近丙酸氟替卡松［1］，加之其亲脂性高，且能在肺部形成脂轭合物，故环索奈德的局部抗炎活性也强，并可在临床上以一日1次给药（布地奈德和丙酸氟替卡松都需一日2次用药），有利于提高患者的依从性。环索奈德吸入给药的口咽处沉积率亦低（约32%）［2］，这使其即便在较高剂量治疗时的口腔念珠菌病等局部副反应发生率也较低。总之，环索奈德是一更符合理想吸入皮质激素的哮喘治疗药物。

不过，环索奈德今后仍待进行更多研究，以最终揭示或证实它的长期安全性，特别是在儿科患者中的安全性及更高剂量用药的疗效和耐受性益处、在治疗更严重的持续性哮喘个体中的有益作用等，由此有效拓展适用人群才能在临床上得到更为广泛的实际应用。

参考文献

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3 Niphadkar P, Jagannath K, Joshi JM, et al. Comparison of the efficacy of ciclesonide 160 microg QD and budesonide 200 microg BID in adults with persistent asthma: A phase III, randomized, double-dummy, open-label study ［J］. Clin Ther, 2005, 27 (11): 1752-1763.

4 Hansel TT, Benezet O, Kafa H, et al. A multinational, 12-week, randomized study comparing the efficacy and tolerability of ciclesonide and budesonide in patients with asthma ［J］. Clin Ther, 2006, 28 (6): 906-920.

5 Magnussen H, Hofman J, Staneta P, et al. Similar efficacy of ciclesonide once daily versus fluticasone propionate twice daily in patients with persistent asthma ［J］. J Asthma, 2007, 44 (7): 555-563.

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7 Lee DK, Fardon TC, Bates CE, et al. Airway and systemic effects of hydrofluoroalkane formulations of high-dose ciclesonide and fluticasone in moderate persistent asthma ［J］. Chest, 2005, 127 (3): 851-860.

(收稿日期：2008-04-01)