国外新近上市的心血管药物制剂

中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)07-0319-02

尽管由于重要畅销药品的专利逐渐到期减缓了全球抗高血压市场的增长速率，但预测该市场今后4年中仍能以5％的增长率发展，至2010年达到1 163亿美元。本文将国外新近上市的心血管药物制剂作一介绍。

1 口腔速崩片

1.1 阿替洛尔口腔速崩片

该品由山之内公司与东亚药品公司合作开发（商品名：Terbomin D），用于治疗原发性高血压、心绞痛和心律不齐。服用时不需饮水，片剂即可在口腔内快速崩解。

1.2 马来酸依那普利口腔速崩片

该品系默沙东公司产品（商品名：Innovace），用于辅助非保钾利尿药和洋地黄治疗充血性心力衰竭，预防心肌梗死和左心室功能不全疾病的加重。在临床研究中，近 2/3 患者称更愿意选择 Innovace 而非含同样活性成分的普通制剂，而且新制剂的价格也较普通片稍廉。

2 口服纳米粒技术产品

雅培公司上市了一种非诺贝特新片剂（商品名：TriCor），用于治疗高血脂症，包括高血胆固醇症和高血甘油三酯症。TriCor应用了纳米粒技术，这使药物在胃肠道内溶出加快并使吸收更完全。TriCor能够降低升高的LDL胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B的浓度，同时升高HDL胆固醇浓度。

3 缓、控释制剂

口服缓、控释制剂发展的方向是一日1次和择时释药。

3.1 磷酸卡维地洛控释胶囊

该品系由福拉美尔技术（Flamel Technologies）公司开发（商品名：Coreg CR），用于一日1次口服治疗高血压、心肌梗死和轻至重度心力衰竭。Coreg CR的剂量规格有10 mg/粒，20 mg/粒，40 mg/粒和80mg/粒。

Coreg CR采用福拉美尔公司的微泵（Micropump）技术控制卡维地洛释放，以维持体内24 h的治疗血药浓度。此技术使Coreg CR可一日1次服药，而卡维地洛普通片需一日2次。Coreg CR可简化治疗方案，有助于改善心脏病患者的顺应性。

3.2 雷诺嗪缓释片

心血管治疗（CV Therapeutics）公司开发的薄膜包衣缓释片（商品名：Ranexa），用于治疗慢性心绞痛。不过，由于该药可能延长心电图QT间期，故最好仅用于对其它抗心绞痛药物治疗无效的患者。Ranexa应与氨氯地平、β-受体阻滞剂或硝酸酯类药物联合用药。另外，Ranexa在女性心绞痛患者中的疗效或治疗后的运动耐力改善作用均较男性小。

3.3 尼索地平新控释片

由希尔制药（Sciele Pharma）公司开发（商品名：Sular），用于治疗高血压。该新控释片采用斯基制药（SkyePharma）公司的GeoMatrix专利控释技术制成，它采用两种基本辅料：羟丙基甲基纤维素（HPMC）和一层或多层阻滞屏障。HPMC内心含有药物，屏障层控制药物自片心向表面扩散。凭藉结合每一阻滞屏障层不同的溶胀、凝胶和溶蚀速率，片剂可在体内以治疗所需的速率释药。GeoMatrix技术的主要优点之一是其可容易地用来制备系列产品，同时能够利用现有生产设备并采用常规生产工艺制备GeoMatrix片。

4 复方制剂

大多数高血压患者需使用两种以上的药物来控制血压。因而，复方制剂在抗高血压药品市场上起着重要作用。

4.1 复方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片

辉瑞公司产品（商品名：Caduet），用于同时治疗高血压和高胆固醇血症。氨氯地平是周围动脉舒张药，它能直接作用于血管平滑肌，减少周围血管的阻力，进而降低血压。阿托伐他汀能够降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、TG、非HDL-C和中间密度脂蛋白胆固醇（IDL-C），升高HDL-C和载脂蛋白A-1水平。Caduet是迄今唯一一个同时含有两种治疗不同疾病（高血压和高胆固醇血症）活性成分的复方制剂。

4.2 复方阿利克仑/氢氯噻嗪片

诺华公司产品（商品名：Tekturna HCT，在美国外为Rasilez），用于降血压。阿利克仑系一新型降血压药物，2007年3月最先在美国获准上市，目前已在全球40多个国家获准单独用药。阿利克仑靶向肾素，它能降低肾素活性，最终呈现降压效果。Tektuima HCT是现唯一一个含肾素抑制剂的口服复合抗高血压药物制剂。

4.3 复方缓释烟酸/辛伐他汀片

雅培公司产品（商品名：Simcor），2008年2月获得美国FDA批准，用于结合控制饮食降低单独采用烟酸缓释制剂或辛伐他汀片治疗混合型脂质紊乱疾病无效患者的总胆固醇、LDL-C和甘油三酯，升高HDL-C。Simcor为薄膜包衣片，剂量规格有缓释烟酸/辛伐他汀500 mg/20 mg/片，750 mg/20 mg/片，1 000 mg/20 mg/片。

美国FDA是基于对641例混合型脂质紊乱血症和Ⅱ型高脂血症患者进行的随机、双盲、多中心、多国、对照临床研究的安全性和有效性数据而作出批准Simcor决定的。该临床研究结果显示，服用复方缓释烟酸/辛伐他汀1 000 mg/20 m的患者较单独服用辛伐他汀片20 mg的患者显著改善了血脂：降低LDL-C分别为12％和7％；增加HDL-C分别为21％和8％；降低甘油三酯分别为27％和15％。

5 冠状动脉支架

造成冠心病死亡的主要原因是冠状动脉阻塞，后者程度轻微时只要以药物控制即可，但最严重的需开心手术做血管搭桥。近来，介入治疗与血管内支架等导管为主的治疗技术发展迅速，它们可将狭窄的动脉血管撑开，使血流畅通。然而，因再阻塞率较高，从而影响患者的生活质量并增加医疗成本。为有效克服这一缺陷，目前常将某些药物涂在金属或高分子材料支架表面或将某些药物与高分子材料混合后制成支架，以期植入后还能抑制血管内膜增生或疤痕组织生成，由此降低再狭窄概率。

5.1 生物工程支架

由奥布斯奈希（OrbusNeich）公司开发（商品名：Genous），已获CE标志获准上市，用于加速自然痊愈以防止冠脉血栓形成，降低再狭窄几率。Genous不是药物支架，不含聚合物或化学合成药物。此支架以抗体包涂，它能捕获患者自身循环的内皮远祖细胞，故不仅可使狭窄最小化，而且还具预防血栓形成作用。

5.2 生物莫司冠脉支架

生物传感器（Biosensors）公司产品（商品名：BioMatrix），2008年1月获得欧盟CE标志。BioMatrix涂药支架系统涂有生物莫司A9和生物降解聚合物，其中生物莫司A9旨在使支架疗效最大化。它除有免疫抑制和消炎作用外，还具较同类药物亲脂性大的性质，可使药物快速被组织吸收，减少进入全身血液循环的量。聚乳酸（PLA）聚合物随着药物释放可完全降解成二氧化碳和水，最终在原位留下生物相容的支架表面。此聚合物仅包裹在支架的外表，可使药物靶向释至组织。

5.3 佐他莫司冠脉支架系统

由梅德特罗尼克（Medtronic）公司开发(商品名：Endeavor)，2008年2月获美国FDA批准，用于治疗冠状动脉疾病。一项包括多达4 100例患者、长达4年随访的广泛临床研究显示，佐他莫司冠脉支架能较裸金属冠脉支架更持续地发挥作用并减少重复手术的次数，同时安全性极好。

6 择时释药制剂

临床实践表明，许多常见病发病呈昼夜变动的特点，心肌梗死等威胁生命的疾病发作亦呈可预测的波动。高血压患者清晨醒来时体内儿茶酚胺浓度增大，在最初几小时内患者最可能出问题。择时释药系统系根据时辰药动学(chronopharmacokinetics)原理，定时、定量释出有效治疗剂量的药物，故可有效预防此类疾病的突发。目前，国外已上市3种择时释药系统，分别采用了不同的制备技术：赛尔(Searle)公司与阿尔扎（Alza）公司合作，采用渗透泵片制备新技术制成的维拉帕米择时释药系统；加拿大拜维尔公司采用TIMERx双层压片技术研发了一日1次的钙通道阻滞剂盐酸地尔硫艹卓择时释药控释片（商品名：Cardizem XL）；信赖制药（Reliant Pharmaceuticals）公司与尤兰德（Eurand）公司合作采用Diffucaps专利技术开发的盐酸普萘洛尔择时控释胶囊（商品名：InnoPran XL）。

(收稿日期：2008-04-07)