运用巢式病例对照设计分析注射用丹参多酚酸盐疑似类过敏反应病例相关影响因素

[收稿日期]2014-07-15

[基金项目]国家自然科学基金项目（81202776）；国家“重大新药创制”科技重大专项（2009ZX09502-030）；中国中医科学院第八批自主选题项目（Z0291）

[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：（010）64014411-3302， E-mail：

[作者简介]廖星，博士，助理研究员，研究方向为循证中医药临床研究，Tel：（010）64014411-3302，E-mail：

[摘要]基于全国20家三甲医院信息系统（HIS）数据库探索注射用丹参多酚酸盐临床疑似类过敏反应发生的影响因素。采用巢式病例对照设计，将使用注射用丹参多酚酸盐后使用地塞米松注射液的患者判断为发生可疑类过敏反应者，与可能未发生过敏反应人群进行对比，应用单因素、多因素logistic回归方法，探讨入院病情、过敏史、单次用药剂量、合并用药与可疑类过敏反应发生的相关性。通过分析发现，入院病情在第一亚组对比时有显著统计学差异，P

[关键词]真实世界；注射用丹参多酚酸盐；HIS安全性再评价；巢式病例对照

注射用丹参多酚酸盐具有活血、化瘀、通脉的功效，用于冠心病稳定型心绞痛，其说明书上记载少数患者在使用后会发生头晕、头昏、头胀痛，偶有患者在输液中因静滴速度快致轻度头痛，偶尔有血谷丙转氨酶升高，在停药后消失等。有2篇文献个案报道[1-2]，在使用该药后患者有皮疹、口唇麻木红肿的表现。有回顾性研究报道[3]：其不良反应报告频数排在前10位的不良反应分别为皮疹、头晕、瘙痒、头痛、寒战、憋气、恶心、心悸、过敏样反应、发热。且数据库中注射用丹参多酚酸盐不良反应信号“头晕”和“头痛”反应强烈，主要以神经系统表现为主。而临床实际中中药注射剂的不良反应以过敏反应或类过敏反应居多。虽然文献报道注射用丹参多酚酸盐发生过敏反应的并不多见，且其个案报道也在少数，但这不意味着该药没有安全隐患。因此基于大样本数据在真实世界中探索像注射用丹参多酚酸盐这类中药注射剂临床使用中过敏反应的发生情况，对于指导临床使用中药注射剂具有重要的作用[4-5]。为了探索真实世界中有关该药在大样本人群使用过程中可能会导致病人发生过敏反应的各种相关因素，本文基于全国20家三级甲等医院的信息系统（HIS），采用回顾性巢式病例对照研究（nested case-control study， NCCS）[6]，分析导致丹参多酚酸盐注射液疑似类过敏反应发生的相关因素，旨在为前瞻性研究与临床安全用药提供方向与思路。

1材料与方法

1.1数据来源和处理本数据来源于全国20家三甲综合医院HIS数据仓库，分析前对数据统一进行前期标准化处理[7]。本研究通过前期丹参多酚酸盐注射液数据分析发现，丹参多酚酸盐注射液与地塞米松注射液同时使用的几率较高。地塞米松注射液为抗炎抗过敏药物，在临床使用中可用于抗过敏反应，根据其与丹参多酚酸盐注射液使用时间关系，考虑部分使用地塞米松注射液的人群可能发生了过敏反应，本研究中所纳入的研究对象均为使用丹参多酚酸盐注射液24 h内停止使用该药物的患者，为发生可疑类过敏反应的患者。

1.2研究设计采用回顾性NCCS设计，根据开始至停止使用丹参多酚酸盐注射液后是否使用地塞米松注射液将人群分为病例组与对照组。

病例组：开始使用丹参多酚酸盐注射液前和使用丹参多酚酸盐注射液期间未使用地塞米松，停用丹参多酚酸盐注射液24 h内使用地塞米松的患者。进一步分成2个亚组：即开始使用丹参多酚酸盐注射液至停止使用丹参多酚酸盐注射液时间在24 h以内、24～48 h，分别作为病例组1（A1组）与病例组2（A2组）。病例组共有153人，其中，A1组有55人，A2组有25人。

对照组：开始至停止使用丹参多酚酸盐注射液时间>7 d，且用药期间未使用过地塞米松注射液、异丙嗪（非那根）、氯雷他定、维生素C注射液+葡萄糖酸钙注射液等常用抗过敏药物（此2种药物同时使用，即开始用药时间与停止用药时间完全相同）者。以病例组年龄±5岁，性别相同作为配比条件，采用随机抽样法，按照1∶4抽取对照组，共320例。1个患者作为1组的匹配后即不再作为下一组匹配的备选对象。其中，对照组1有220人（B1组），对照组2有100人（B2组）。

匹配后A1组年龄为（62.53±18.10）岁，与B1组年龄（60.98±17.65）岁接近（P=0.523 6）。A2组年龄为（58.05±18.28）岁，与B2组年龄（58.40±17.32）岁接近（P=0.963 9）。且A1组、A2组分别与对B1组、B2组性别匹配比例也接近。

1.3统计方法本研究主要统计方法为χ2检验、logistic回归分析。采用SPSS 18.0作为分析软件。

1.4数据提取分析流程数据提取分析流程见图1。

2结果

2.1入院病情、过敏史、溶媒、单次用药剂量对比分析A1组与B1组相比，A2组与B2组相比入院病情P分别为200 mg/次，为超过说明书推荐最大剂量来比较病例组与对照组单次用药剂量对发生可疑类过敏反应的影响，P分别为0.452 7，0.774 3，2个亚组均未发现组间存在显著差异。

2.2合并用药的对比分析本文运用条件logistic回归建模分析，采用逐步选择法筛选变量，根据联合用药的频数选择参与logistic回归建模分析的联合用药，以对何种药物与丹参多酚酸盐注射液联用使用容易或不容易引发过敏做出初步判断。

第一亚组：A1组与B1组进行比较。根据联合用药频次情况，选择频次大于或等于100的药物，通过建模分析，结果见表1，过敏组与对照组相比，丹参多酚酸盐注射液与阿司匹林联合使用发生可疑过敏反应的情况不是突出因素，因为过敏病例相比对照，服用以上药物的病人比例显著更少。同时筛选到可疑的联合用药有头孢唑林、多巴胺、甘露醇、肾上腺素，可能在联合使用这些药物时，发生过敏反应的危险会大大增加，因为由下表可知，过敏病例相比对照，服用以上药物的病人比例显著更大。

第二亚组：A2组与B2组进行比较。根据联合用药频次情况，选择频次大于或等于100的药物，通过建模分析。结果见表2，过敏组与对照组相比，丹参多酚酸盐注射液联合使用氨溴索、左旋氨氯地平、罂粟碱时发生可疑过敏反应的危险性增大。未筛选出非可疑因素。

3讨论

使用丹参多酚酸盐的患者在使用一段时间后可能会发生过敏反应，而是否容易发生过敏反应可能与患者的一些基本信息、患病情况和用药情况有关。本研究使用巢式病例对照设计，旨在通过比较使用丹参多酚酸盐后可疑发生过敏反应人群与未发生过敏反应人群的一般特征，探讨患者的基本信息如性别、年龄、过敏史、单次用药剂量、合并用药情况与发生可疑类过敏反应的相关性。通过分析发现，入院病情在第一亚组对比时有显著统计学差异，P

目前中药注射剂引起的主要是Ⅰ型过敏反应和类过敏反应[8-10]。中药注射剂诱导机体过敏反应的原因很多，包括药物成分本身、配伍不当、生产工艺、致敏原的存在、注射剂滴注速度过快以及个体体质不同等[11]。此外，特殊人群如小儿、老人、孕妇、哺乳期妇女对药物的敏感性高于一般的成人。

丹参多酚酸盐是从丹参中提取的主要水溶性有效成分，随着该药在临床不断被广泛使用，伴随而来的临床应用问题也常被报道。有研究通过临床病例分析发现丹参多酚酸盐应用过程中出现问题的原因主要是超说明书用药问题，如用药剂量及溶媒、联合用药等[12]。有关溶媒研究表明丹参多酚酸盐与木糖醇注射液配伍2 h后不溶性微粒的产生会增加至不符合《中国药典》2010年版的规定要求与其他溶媒的应用还会因pH的改变影响药物的外观、微粒、含量的改变[13]。有关联合用药研究发现丹参多酚酸盐与维生素C注射液、黄芪注射液、单硝酸异山梨酯注射液、盐酸川芎嗪注射液、地塞米松磷酸钠注射液、马来酸桂哌齐特注射液、门冬氨酸钾镁注射液、盐酸昂丹司琼、盐酸普罗帕酮注射液、注射用兰索拉唑、香丹注射液、甲磺酸左氧氟沙星注射液等均有配伍禁忌[14-20]。虽然传统中药丹参及制剂可用于多种疾病的治疗，但丹参多酚酸盐只是其中有效成分之一，对其他疾病的治疗也仅限于一些科研资料目前还没有临床应用的循证医学资料作为支撑。因此对说明书之外用药应、对特殊人群用药应慎重，用药前应进行肝、肾功能检查，了解患者过敏病史，防治药物不良反应的发生。

采用NCCS的优点是收集资料在先，选择、调查偏倚较小，研究样本较队列研究小，节约人力物力，符合因果推论要求，论证强度高。可应用于一些少见疾病、发病率较低的疾病的研究[21]。本研究基于大样本数据，运用NCCS，获得疑似类过敏反应人群，并匹配非疑似过敏反应人群，分析思路是一种典型的由果及因的推断，符合NCCS设计原则。而这也是一种处方序列分析最为典型的设计模式，值得在以后研究中进行推广应用[22]。

本研究的不足之处：中药注射剂过敏反应发生的相关因素的具备复杂性和不可预知性，本研究仅局限于临床常见的几个因素考虑，并没有进行全面筛查。所用设计是回顾性的巢式病例对照，因此对于所获结果的因果推论确证性也值得进一步推敲。此外过敏反应发生所考虑药物仅限于地塞米松这一特定药物之上，有一定的局限性。总之，中药注射剂安全性问题是人们极为关注的问题，也是制约中药注射剂新药开发主要障碍之一，重视中药注射剂过敏反应的评价方法并为临床医生用药提供有用信息，对指导临床安全合理用药具有重大意义。

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