基于巢式病例对照研究苦碟子注射液疑似类过敏反应病例相关影响因素分析

[收稿日期]2014-06-10

[基金项目]国家自然科学基金青年基金项目（81202776）；中国中医科学院第八批自主选题（Z0291）；中国中医科学院客座研究员联合创新研究项目（ZZ070817）

[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：（010）64014411-3302， E-mail：

[作者简介]廖星，博士，助理研究员，研究方向为循证中医药临床研究，Tel：（010）64014411-3302，E-mail：

[摘要]基于全国18家三甲医院信息系统（hospital information system， HIS）所建立的数据库探索苦碟子注射液临床疑似类过敏反应发生的影响因素。采用巢式病例对照设计，将使用苦碟子注射液后使用地塞米松注射液的患者判断为发生可疑类过敏反应者，与可能未发生过敏反应人群进行对比，应用单因素、多因素logistic回归方法，探讨入院病情、过敏史、单次用药剂量、合并用药与可疑类过敏反应发生的相关性。通过分析发现，溶媒对可疑类过敏反应有显著影响，2个亚组的对比分析P分别为0.005 5，

[关键词]真实世界；苦碟子注射液；HIS安全性再评价；巢式病例对照

苦碟子注射液说明书记载该药具有活血止痛、清热祛瘀功效，用于瘀血闭阻型胸痹，适用于冠心病、心绞痛、脑梗塞患者。同时其说明书上也记载会发生的不良反应有皮疹、瘙痒、发热、寒战、头晕、头痛、恶心、腹痛、心悸、气促、乏力、胀痛、血压下降等。文献研究发现有关苦碟子注射液的不良反应症状多见皮疹、瘙痒、寒战、发冷、心悸、头晕等，发生的时间以用药后10，15 min多见[1]。而中药注射剂的不良反应以过敏反应或类过敏反应居多。苦碟子注射液所发生的不良反应报道中也屡见过敏反应，甚至过敏性休克[2-4]。在真实世界中观察中药注射剂临床使用中过敏反应的发生情况，对于指导临床使用中药注射剂具有重要的作用[5-7]。为了探索真实世界中有关该药在大样本人群使用过程中可能会导致病人发生过敏反应的各种相关因素，本文基于全国18家三级甲等医院的信息系统（hospital information system， HIS），采用回顾性巢式病例对照研究（nested case-control study， NCCS），分析导致苦碟子注射液疑似类过敏反应发生的相关因素，旨在为前瞻性研究与临床安全用药提供方向与思路。

1材料与方法

1.1数据来源和处理本数据来源于全国18家三甲综合医院HIS数据仓库，分析前对数据统一进行前期标准化处理[8]。

本研究通过前期苦碟子注射液数据分析发现，苦碟子注射液与地塞米松注射液同时使用的几率较高。地塞米松注射液为抗炎抗过敏药物，在临床使用中可用于抗过敏反应，根据其与苦碟子注射液使用时间关系，考虑部分使用地塞米松注射液的人群可能发生了过敏反应，本研究中所纳入的研究对象均为使用苦碟子注射液24 h内停止使用该药物的患者，为发生可疑类过敏反应的患者。

1.2研究设计采用NCCS设计，根据开始至停止使用苦碟子注射液后是否使用地塞米松注射液将人群分为病例组与对照组。病例组：开始使用苦碟子注射液前和使用苦碟子注射液期间未使用地塞米松，停用苦碟子注射液24 h内服用地塞米松的患者。进一步分成2个亚组：即开始使用苦碟子注射液至停止使用苦碟子注射液时间在24 h以内、24 ～48 h，分别作为病例组1（A1组）与病例组2（A2组）。病例组共有139人，其中，A1组有63人，A2组有16人。对照组：开始至停止使用苦碟子注射液时间>7 d，且用药期间未使用过地塞米松注射液、异丙嗪（非那根）、氯雷他定、维生素C注射液+葡萄糖酸钙注射液等常用抗过敏药物者。以病例组年龄±5岁，性别相同作为配比条件，采用随机抽样法，按照1∶4抽取对照组，共8 591例。1个患者作为一组的匹配后即不再作为下一组匹配的备选对象。其中，对照组1有252人（B1组），对照组2有64人（B2组）。

匹配后A1组年龄为（59.60±16.79）岁，与B1组年龄（60.62±15.70）岁接近。A2组年龄为（61.21±18.35）岁，与B2组年龄（61.26±17.44）岁接近。且A1组、A2组分别与对B1组、B2组性别匹配比例也接近。

1.3统计方法本研究主要统计方法为χ2检验、logistic回归分析。采用SPSS 18.0作为分析软件。

1.4数据提取分析流程数据提取分析流程见图1。

2结果

基于现有HIS数据库信息，考虑可能影响过敏反应发生的因素有入院病情、过敏史、单次用药剂量、疾病及合并用药，因此对以上变量在可疑类过敏反应发生中的影响作用进行探讨。

2.1入院病情、过敏史、单次用药剂量分布A1组与B1组相比，A2组与B2组相比入院病情P分别为0.164 4，1.000 0，组间无统计学差异；由于有过敏史的患者人数分布过少，因此未能发现其与可疑类过敏反应之间的关系，P分别为0.588 0，0.578 5；苦碟子注射液静脉给药单次用药剂量为10～40 mL，以是否超过说明书推荐最大剂量40 mL来比较病例组与对照组单次用药剂量对发生可疑类过敏反应的影响，P分别为0.083 3，0.455 4，未发现组间存在显著差异。

2.2溶媒的对比分析本研究，选取3种溶媒在2个亚组之间进行了对比分析，如0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液，结果见表1。第一亚组和第二亚组的组间对比发现P分别为0.005 5，

2.3合并用药的对比分析本文运用条件logistic回归建模分析，采用逐步选择法筛选变量，根据联合用药的频数选择参与logistic回归建模分析的联合用药，以对何种药物与苦碟子注射液联合使用容易或不容易引发过敏做出初步判断。

第一亚组：A1组与B1组进行比较。根据联合用药频次情况，选择频次大于或等于100的药物，通过建模分析，结果见表2，过敏组与对照组相比，苦碟子注射液与硝苯地平、贝那普利联合使用发生可疑过敏反应的情况不是突出因素。同时筛选到可疑的联合用药有维生素C、利多卡因、呋塞米、甘露醇、泼尼松龙、人参多糖注射液、甘露聚糖肽、兰索拉唑，可能在联合使用这些药物时，发生过敏反应的危险会大大增加。

第二亚组：A2组与B2组进行比较。根据联合用药频次情况，选择频次大于或等于100的药物，通过建模分析。结果见表3，过敏组与对照组相比，苦碟子注射液联合使用甘露醇和果糖时发生可疑过敏反应的危险性增大。未筛选出非可疑因素。

3讨论

3.1中药注射剂发生过敏反应的相关因素复杂中药注射剂所致的过敏发生机制很复杂，主要是Ⅰ型过敏反应和类过敏反应。中药注射液过敏反应的发生可能与其成分本身、生产工艺、患者体质等多种因素有关。中药注射剂相同品种由于不同厂家制备工艺的差异，致使制剂中鞣质、蛋白质、树脂等杂质含量不同，易引起局部疼痛、过敏、红肿、硬结等过敏反应的发生。在生产过程中为了提高有效成分的溶解度、稳定性而加入助溶剂、稳定剂等添加剂，也是发生药品过敏反应原因之一。临床上药物配伍注射发生过敏反应也较多。中药注射剂在配制过程中，由于溶剂pH等的影响，使某些药物组分析出，导致微粒叠加，这些不溶性微粒在毛细血管中可发生沉积作用，增加了过敏反应发生的风险。还有配药或输液过程中的污染、输液的滴速和时间也都与过敏反应有直接关系。此外，特殊人群如小儿、老人、孕妇、哺乳期妇女对药物的敏感性高于一般的成人。本研究中苦碟子注射液为抱茎苦荬菜提取物加工制备而成，苦碟子注射液虽为单味药制剂，但其成分也较为复杂，主要有核苷、有机酸、黄酮、倍半萜内酯和木脂素等类化合物[9]。因此，针对以上诸多可能的影响因素，在苦碟子注射液临床应用过程发生过敏反应时，均为所考虑的范围。

3.2巢式病例对照设计的优点巢式病例对照研究具有一定的优势[10-11]，如在疾病诊断前收集暴露资料，选择偏倚和信息偏倚较小；研究中的病例与对照来自于同一队列，其可比性好；统计效率和检验效率高于传统病例对照研究；符合因果推断的时间顺序，论证强度高；研究样本量小于经典的队列研究，节约人力和物力。

3.3本研究的不足之处正如上述分析中所列示有关中药注射剂过敏反应的相关因素的复杂性，本研究仅局限于临床相关几个因素的考虑，并没有大范围地进行筛查。所用设计是回顾性的巢式病例对照，因此对于所获结果的因果推论确证性也值得进一步推敲。此外过敏反应发生所考虑药物也局限于地塞米松这一特定药物之上，未必全然符合临床实际。

总之，中药注射剂安全性问题是人们极为关注的问题，也是制约中药注射剂新药开发主要障碍之一，重视中药注射剂过敏反应的评价方法并为临床医生用药提供有用信息，对指导临床安全合理用药具有重大意义。

[参考文献]

[1]廖星，申浩，谢雁鸣，等.苦碟子注射液（碟脉灵）安全性文献分析报告[J].中国中药杂志，2012，37（18）：2786.

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[5]杨薇，程豪，谢雁鸣，等.灯盏细辛注射液疑似类过敏反应病例相关影响因素分析――巢式病例对照研究[J].中国中药杂志，2013，38（18）：3024.

[6]王连心，唐浩，谢雁鸣，等.巢式病例对照研究在HIS真实世界参麦注射液疑似过敏因素分析中的应用[J].中国中药杂志，2013，38（18）：3019.

[7]廖星，曾宪斌，谢雁鸣，等. 基于苦碟子注射液HIS数据临床实效研究[J].中国中药杂志，2012，37（18）：2723.

[8]侯艳杰.中药注射液致过敏反应[J].中国误诊学杂志，2010，10（1）：241.

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[10]谢雁鸣，廖星，申浩.美国FDA“迷你哨点监测研究计划”的解读[J].中国中药杂志，2013， 38（5）：768.

[11]叶冬青.巢式病例对照研究的设计及分析[J].疾病控制杂志，2001，5（1）：65.