65例抗甲状腺药致肝损害的诊治分析

关键词:甲状腺机能亢进症;抗甲状腺药物;肝损害

中图分类号: R977.1+4 文献标识码: B 文章编号: 1008-2409(2009)06-1095-02

他巴唑和丙基硫氧嘧啶为目前临床上最常用的抗甲状腺药物(ATD),是治疗甲状腺机能亢 进症(甲亢)最常用和最基本的方法。这些药物的副作用有皮疹、粒细胞减少、肝损害等,其中药物性肝损害并不少见,如果处理不及时可危及患者的生命。现对本院2005年7月至200 9年8月,应用他巴唑及丙基硫氧嘧啶治疗甲亢患者时出现肝功能损害65例患者的诊治情况进 行回顾性总结,现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

本组65例为经确诊的甲亢患者,均为Graves病,均应用他巴唑或丙基硫氧嘧啶 按常规剂量或方法治疗,并符合ATD肝损害的诊断条件。其中男28例,女37例;年龄24～62 岁,中位年龄为43岁。均为甲亢初发病例,病程6～15个月。本组患者均有明显的甲亢症状 ,甲状腺功能检查结果显示,三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲状腺 原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)均显著升高,超敏促甲状腺素(uTSH)明显降低。服 用他巴唑(MMI)41例,丙基硫氧嘧啶(PTU)24例。肝功能损害程度:轻度40例,重度25例 。肝损害主要发生在抗甲状腺药物治疗后3～12周,所有患者均无药物过敏史。

1.2 诊断标准

诊断标准[1]:①有相应的临床表现和(或)实验室肝功能损害的证 据。②肝损害发生在用药之后。③无肝炎病毒感染的血清学证据或自身免疫性肝炎。④无导 致急慢性肝损害的其它证据,如全身感染、中毒、休克、心衰及胆汁淤积性疾病。⑤停药后 肝功能好转或恢复。⑥若药物(ATD)重新使用肝损害再次发生。其中①～④为必备条件。

1.3 临床表现

按有否肝病症状及肝功能异常的轻重程度分为亚临床肝损害(轻度 )及显著肝损害(重度)二组:①亚临床肝损害组:患者无相应的症状,仅有肝功能异常,多为轻度。ALT升高幅度为正常值上限的3倍以内。②显著肝损害组:患者常有相应的症状,如食欲不振、恶心呕吐、右上腹不适或隐痛、黄疸,肝功能明显异常。

2 治疗与转归

①显著肝损害组25例,20例使用他巴唑,5例使用丙基硫氧嘧啶,均予立即停用原 药,改用其它药物从小剂量开始,并加用静脉点滴复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、促肝细 胞生长素保肝护肝,并予以卧床休息补充必要的水电解质及多种维生素。因5例合并白细胞 减少加用升白细胞药。个别重症患者及出现皮疹、瘙痒病例加用皮质激素治疗。除2例患者 在院外时间较长,发生肝功能衰竭而合并肝肾综合征、自发性腹膜炎死亡,余23例均在3～9 周肝功能逐渐恢复正常。②亚临床肝功能损害组40例,21例使用他巴唑,19例使用丙基硫氧 嘧啶,本组患者均给予原药减至半量观察,并加用静脉点滴复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽 、促肝细胞生长素保肝护肝等对症治疗。本组患者均在治疗后1～4周肝功能恢复正常,无1 例因肝功能衰竭而死亡。

3 讨论

3.1 肝损害是抗甲状腺药物治疗甲状腺功能亢进的不良反应之一。抗甲状腺药物导致的 肝损害近年越来越受到广泛的关注,甚至有引起急性肝功能衰竭导致死亡的报道[2]。本组病例在服用抗甲状腺药物前肝功能正常,在服药治疗3～12周出现肝功能异常,并 排除其它原因所致的肝功能损害,符合抗甲状腺药所致药物性肝损害的诊断。尽管大部分肝 损害较轻且预后较好,但有部分损害程度却十分严重,Williams等[3]总结了1966 ～1996年发表的英文文献中丙基硫氧嘧啶致显著肝损害的病例,28例中7例死亡(占25%); 他巴唑致显著肝损害21例中3例死亡(占14%)。本组25例表现为显著肝损害,2例死亡,提 示显著肝损害虽发生率低,但若停药太晚或肝损害过重,停药后病情仍继续恶化,最终可死 于肝衰竭,故应引起足够的重视。

3.2 关于抗甲状腺药致肝损害的确切机制尚不清楚,目前主要认为与机体的异质性反应 有关[4],其中免疫介导的肝细胞损害或变态反应可能起重要作用。甲巯咪唑所致 肝损害以肝内淤胆为主,即肝细胞或(和)胆小管淤胆,丙基硫氧嘧啶所致者主要表现为AL T升高,甲巯咪唑所致者主要表现为黄疸[2]。ATD致肝损害主要以轻度肝损害为主 ,但他巴唑比丙基硫氧嘧啶多见。本组肝损害65例,他巴唑引起41例(其中20例有显著肝损 害),丙基硫氧嘧啶引起24例(其中5例有显著肝损害)。但甲亢本身也可引起甲亢性肝病 ,甲亢性肝损害与ATD致肝损害需采取不同的对策,前者应继续原药治疗;而后者常需减量 甚至停药。故有必要对甲亢性肝损害及ATD致肝损害进行鉴别[5]。

3.3 通过对本组的诊治分析,笔者体会如下:①亚临床肝损害时不需停药,减少药物剂 量的同时继续治疗,辅以必要的护肝。但需密切观察肝功能的情况,若进行性恶化可及早发 现,若肝损害显著立即停药是治疗的关键。②在用ATD治疗前,常规行血、肝功能及有关嗜 肝病毒检测,以利发现有否存在甲亢合并病毒性肝炎及是否已存在甲亢性肝损害。③根据有 关资料认为大剂量的抗甲状腺药易于发生肝损害且不能提高甲亢的缓解率,所以一般不主张 使用大剂量的抗甲状腺药物,通常起始剂量为丙基硫氧嘧啶300mg/d,他巴唑30mg/d,也 有主张他巴唑15mg/d。④定期随访肝功能,最好在开始治疗的3个月内每2周监测1次,同时 告知患者,如出现乏力、厌食、尿黄、肝区不适等症状应立即就医。⑤方案的选择。有时患 者的情况较为复杂,需要综合分析决定下一步治疗。例如当患者的肝功能异常进行性加重,而尚未出现肝损害症状,不能确定显著肝损害发生时,可减少抗甲状腺药物剂量。同时加强 保肝治疗,并严密监测肝功能,如肝损害持续进展,则必须停药,也可换用另一种抗甲状腺 药物,但须从小剂量开始。

参考文献:

[1] 蔡晓频.抗甲状腺药物与肝损害[J].国外医学:内分泌学分册,2000,20( 2):79-81.

[2] 章宪忠.抗甲状腺药致肝损害11例临床分析[J].临床医学,2008,28(4):1 09.

[3] WILLIAMS K V,NAYAK S,BECKER D,et al.Fifty years of experienc e with propylthiouracil-associated hepatotoxicity:What have we learned?[J]. J Clin Endocrinol Metab,1997,82(5):1727-1733.

[4] LEE W M.Drug-induced hepatotoxicity[J].N Engl J Med,1995,333(17):1118-1127.

[5] 何芳,苏劲波,蒋建豪.甲状腺机能亢进症合并肝损害112例临床分析[J]. 福建医药杂志,2006,28(4):23.

(收稿日期: 2009-12-07)