细菌耐药特点与抗生素选择

细菌的耐药机制

细菌耐药性有天然和获得两种，前者是通过染色体DNA突变所致，后者往往是质粒、噬菌体及其他遗传物质携带外来DN段导致的耐药性。

β-内酰胺酶：细菌产生的β-内酰胺酶可与β-内酰胺环发生反应，使抗生素被水解。β-内酰胺酶通过活性作用位点对β-内酰胺环上的羧基碳发生亲核攻击使环打开，进而使其产生耐药性。金黄色葡萄球菌的β-内酰胺酶一直较少发生进化。超广谱β-内酰胺酶(ESBL)介导了细菌对青霉素和一、二、三代头孢菌素以及单环菌素耐药，但对头霉素、碳青酶烯及酶抑制剂敏感。

钝化酶的产生：氨基糖苷类钝化酶是细菌对氨基糖苷类抗生素获得性耐药的主要机制，此酶是通过质粒介导由革兰阴性菌或部分阳性菌产生的钝化酶，能使氨基糖苷类抗生素失活。

青霉素结合蛋白的改变：在革兰阳性细菌中细菌获得外源性DNA，编码产生新的抗生素低亲和力的青霉素结合蛋白(PBP)或PBP本身发生修饰导致对抗生素的亲和力下降。前者是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）对所有β-内酰胺类抗生素耐药的原因。

药物作用靶位的改变：细菌通过改变与抗生素结合靶位使抗生素不易结合，是耐药发生的重要机制。如核糖体靶位酶亲和力的改变导致对四环素、红霉素、喹诺酮、氨基糖苷类、甲氧嘧啶、磺胺类抗生素耐药；核糖点的改变引起对大环内酯和林可霉素类抗生素耐药；对革兰阴性菌如肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌而言，DNA螺旋酶的改变是对喹诺酮类抗生素耐药的重要机制，核酸合成途径中序列靶位的改变导致对磺胺-甲氧嘧啶耐药，二氢叶酸还原酶改变导致甲氧嘧啶耐药。

抗菌药物渗透障碍：外膜蛋白减少：细菌外层的细胞膜和细胞壁结构对阻碍抗生素进入菌体有着重要作用。铜绿假单胞菌失去特异性外膜蛋白-D2后，对亚安培南发生耐药。

药物外排作用：在某些细菌的外膜上还有特殊的药物泵出系统，使菌体内的药物浓度不足以发挥抗菌作用而导致耐药。这一过程是细菌对四环素、大环内酯类抗生素耐药的主要机制，也是金黄色葡萄球菌对喹诺酮耐药的机制。铜绿假单胞菌MexAB-oprM系统通过外排，可介导对多种抗生素耐药。

代谢途径的改变：染色体突变导致PABA增多是奈瑟菌属和金黄色葡萄球菌对磺胺耐药的主要机制。大肠埃希菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌的耐药与dhps基因有关，突变的dhps的基因编码产生对磺胺低亲和力的DHPS。

细菌生物被膜：对抗菌药物高度耐受性的细菌生物被膜(BF)是细菌为适应环境而形成的。系细菌吸附于生物材料或机体腔道表面，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等，将其自身克隆包绕其中而形成的膜样物。BF可以保护细菌逃逸宿主免疫和抗菌药物的杀伤作用。

临床常见细菌的耐药性

近年来，细菌耐药性研究主要有：①耐甲氧西林的葡萄球菌和耐氨基糖苷类抗生素的多重耐药的葡萄球菌；②耐万古霉素的多重耐药的肠球菌；③耐β-内酰胺类和大环内酯类的多重耐药的肺炎链球菌；④产超广谱β-内酰胺酶及AmpC酶的革兰阴性杆菌；⑤非发酵糖菌群的多重耐药问题等。

耐甲氧西林葡萄球菌：β-内酰胺类抗生素与PBPs结合，MRSA由结构基因mecA编码产生青霉素结合蛋白PBP-2α。

耐万古霉素的肠球菌：肠球菌对万古霉素耐药主要有5种表型AanA、AanB、VanC、VanD、VanD和VanE。AanA对万古霉素和替考拉宁呈高水平耐药，AanB对万古霉素呈不同程度耐药，对替考拉宁敏感；VanC对两种抗生素呈低水平耐药。

耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)和耐氨苄西林的流感嗜血杆菌：肺炎链球菌对红霉素耐药率很高，高耐株（MIC＞256μg/ml）占耐药菌株80%～90%。对阿莫西林/克拉维酸及三代头孢菌素有较好的敏感性。

流感嗜血杆菌对氨苄西林的耐药率在4.8%～9.7%，β-内酰胺酶阳性率有增长的趋势。

产超广谱酶β-内酰胺酶及AmpC酶的革兰阴性菌：由细菌产生β-内酰胺酶介导的耐药基因发生突变后可以产生新的β-内酰胺酶，可水解β-内酰胺类药物、广谱头孢菌素。产ESBLs的细菌多为杆菌科细菌。

非发酵菌：非发酵菌在临床分离菌株的比例逐年增高，这可能与临床上多种广谱抗生素尤其是三代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素广泛使用有关。抗生素使用与产生耐药株的关系，其危险系数依次为：亚胺培南44、环丙沙星9.2、哌拉西林6.2。

抗菌药物的使用

对于苯唑西林耐药的葡萄球菌属，可推荐所有β-内酰胺类，酶抑制剂和碳青霉烯类均耐药。四环素敏感的所有菌属对多西环素、米诺环素敏感；红霉素敏感和耐药的链球菌属对罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、地红霉素敏感和耐药。氨苄西林敏感和耐药的肠球菌可推荐的结果是，不产β-内酰胺酶的肠球菌对阿莫西林、哌拉西林及其与酶抑制剂的复合剂敏感和耐药。青霉素敏感的葡萄球菌属、淋病奈瑟菌对所有青霉素类、β-内酰胺类抑制剂复合物、头孢类、碳青霉烯类敏感。

氨苄西林敏感的粪肠球菌属对亚胺培南敏感。青霉素敏感的链球菌对氨苄西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、头孢克洛、头孢唑啉、头孢地尼、头孢吡肟、头孢丙烯、头孢噻肟、头孢布稀、头孢曲松、头孢呋辛、头孢泊肟、头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉定、亚胺培南、氯碳头孢和梅洛培南敏感。

头孢噻吩敏感和耐药的肠杆菌科对头孢匹林、头孢拉定、头孢氨苄、头孢克罗、头孢羟氨苄敏感和耐药。氨苄西林敏感和耐药的所有菌属对阿莫西林、巴氨西林、氨环已西林、海他西林敏感和耐药。磺胺异恶唑敏感和耐药的所有菌属对所有磺胺类敏感和耐药。奈啶酸耐药的肠杆菌科对所有喹诺酮类耐药。头孢噻吩/头孢唑啉敏感的肠杆菌对所有头孢菌素敏感。